[发明专利]作为EP4受体拮抗剂的萘和喹啉磺酰脲衍生物

说明书

发明背景

本发明涉及治疗前列腺素E所介导疾病的化合物和方法，和其某些 药物组合物。更尤其是，本发明的化合物结构上不同于NSAIDs和阿片 剂，并且是E-类型前列腺素的疼痛和炎性结果的拮抗剂。

三篇综述文章描述了前列腺素类受体的特征和治疗相关性，以及最 通常使用的选择性激动剂和拮抗剂：Eicosanoids：From Biotechnology to Therapeutic Applications，Folco，Samuelsson，Maclouf和Velo编，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154；Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87；和Prostaglandins and Other Lipid Mediators，2002，69，557-573。

由此，根据所研究的前列腺素E受体亚型，选择性的前列腺素配体、 激动剂或拮抗剂具有与常规非甾族抗炎症药物相似的抗炎症、退热和止 痛的特性，另外，对血管动态平衡、生殖、胃肠功能和骨骼代谢有影响。 这些化合物可能具有导致一些基于NSAIDs(其是无选择性的环加氧酶 抑制剂)机理的副作用削弱的能力。尤其是，认为该化合物具有胃肠毒 性的降低潜力、对肾副作用的降低潜力、出血时间的降低效果和减轻引 起哮喘发病的能力(在阿司匹林敏感的哮喘受试者中)。

在Journal of Clinical Investigation(2002，110，651-658)中，研究显 示，在小鼠中由胶原抗体注射引起的慢性炎症主要是通过PGE₂受体的 EP4亚型介导的。专利申请出版物WO 96/06822(1996年3月7日)、WO 96/11902(1996年4月25日)和EP 752421-A1(1997年1月8日)公开了可 有效用于治疗前列腺素所介导疾病的化合物。

本发明涉及新的化合物，其是PGE₂受体的EP4亚型的拮抗剂。因 此该化合物可有效用于治疗EP4受体所介导的疾病或病症，例如急性和 慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎和癌。

本发明概述

本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的萘和喹啉磺酰脲衍生物，其可用 于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风 湿性关节炎和癌。还包括的是药物组合物和使用方法。

本发明的详细说明

本发明包括一类式I的化合物

或其可药用盐，其中：

X选自N或CH；

R¹和R²独立地选自：C_1-6烷基，C_3-6环烷基和C_1-6氟烷基；

R³选自：卤素，C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自：氢，卤素，C_1-6烷基和C_3-6环烷基；R⁴和R⁵或R⁶和R⁷可以连接产生3-6元单环的环烷环；

Ar选自：C_3-6环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或C_3-6环烷基、芳基、 杂芳基和杂环基的稠合类似物；和

每个Y独立地选自：卤素，甲基，乙基，甲氧基，CF₃，CF₃O-和羟基。

在该种类之内，本发明包括式I化合物的亚类，其中Ar是苯基或萘 基。

在该亚类之内，本发明包括一类式I的化合物，其中Ar是苯基。

此外，在该种类之内，本发明包括式I化合物的亚类，其中R³是甲 基。

还在该种类之内，本发明包括式I化合物的亚类，其中：R⁴和R⁵是氢，R⁶和R⁷相连形成环丙基环。