[发明专利]制备晶体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备小晶体的方法。特别地，本发明涉及制备具有最大 约10微米的粒度的小晶体的方法。

背景技术

控制晶体和沉淀物的粒度在一些情况下非常重要，特别是在其中所 关注的活性成分的最终产品形式为细粉形式的药物领域和农业化学领 域中。活性成分在生物系统中发挥作用的方式根据许多因素的不同而 异，所述因素尤其是粒度和晶形。小粒子可通过诸如研磨的方法来制备， 但是这种方法可能对材料的性质具有不利影响，并且还可能产生显著比 例的不适合所需应用的粒子，例如，这些粒子可能太小或者具有不恰当 的形状。这些粒子可能经历形态学改变，发生不希望的表面多形态学转 化，其又可导致形成无定形结构。所述粒子可能带大量电荷，这可促进 流动速率的削弱。另外，意欲用在气雾剂中的粒子如果带大量电荷则可 能受损。希望从溶液直接进行在所需粒度范围内的晶体的结晶。

多年来已知如下进行结晶：将包含待结晶活性成分的溶剂与反溶剂 混合，从而使得在混合后所述溶液是过饱和的并发生结晶。所述混合可 在存在超声波照射的条件下进行或者以不同方式(其中不使用超声波照 射)如流体涡流混合方式进行。术语“反溶剂”是指促进从所关注的活 性成分(或活性成分的前体)的溶剂中沉淀的流体。反溶剂可包括冷气 体，或通过化学反应促进沉淀的液体，或者其降低所关注的活性成分在 溶剂中的溶解度；其可能是与溶剂相同的、但处于不同温度下的液体， 或者其可能是与溶剂不同的液体。

EP 1144065描述了一种系统，在该系统中，使用最高为10∶1的反 溶剂∶溶剂的流速比，在存在超声波照射的条件下，在连续流动单元内， 实现反溶剂与包含待结晶活性成分的溶剂的混合。其描述了将温热溶剂 与冷的可混溶的反溶剂混合，尽管未公开冷的反溶剂的实际温度。

EP 1469938描述了一种系统，在该系统中，以最高为10∶1、通常为 2∶1到最高5∶1的流速比，反溶剂与包含待结晶活性成分的溶剂的混合流 速超过溶剂的流速。在存在超声辐射的条件下进行这一混合。

现有技术的方法能够采用通常低于20∶1的反溶剂∶溶剂的流速比 (即，接近10∶1到低至1∶1的流速比)来制备晶体。

发明内容

根据本发明，提供了在存在超声波照射的条件下制备物质的晶体粒 子的方法，该方法包括使在第一流动物流中的在溶剂中的至少一种溶质 接触在第二流动物流中的反溶剂，其中反溶剂∶溶剂的流速比高于20∶1， 并收集产生的晶体。

反溶剂物流典型地在例如连续式再循环流动物流中即在本文所述 的第二流动物流中经历再循环。典型地，根据本发明提供了其中第二流 动物流是还可包含被加入的在溶剂中的溶质的连续式再循环反溶剂物 流的方法，其中所述第二流动物流(即反溶剂)∶溶剂的流速比高于20∶1。

在本发明的方法中，通过操控反溶剂∶溶剂的流速比，本发明人发现 现在有可能提供所关注的活性成分的具有最大约10微米的所需粒度的 晶体。能够使用本发明的方法所获得的粒子的平均粒径为500纳米到10 微米，优选约600纳米到约5微米，和最优选650纳米到约2微米，例 如为700纳米或1微米。

溶质可以是活性成分或其所需前体，诸如能够在本发明的方法中形 成晶体的所关注的药物或农业化学品。在第一流动物流中可能存在超过 一种的溶质，例如，是两种或更多种所关注的溶质的混合物，诸如两种 或更多种所关注的活性成分，例如，两种或更多种药物，或两种或更多 种农业化学品，根据所述溶质被提议的最终用途的不同而异。在本发明 的方法条件下能够结晶的适合的溶质包括通过本发明的方法可形成晶 体粒子的活性成分或药物，诸如皮质类固醇类，b2-激动剂，抗胆碱能药 物，白细胞三烯拮抗剂，可吸入的蛋白质或肽，糠酸莫米松；二丙酸氯 地米松；布地奈德；氟替卡松；地塞米松；氟尼缩松；曲安西龙；沙丁 胺醇；舒喘宁；特布他林；沙美特罗；比托特罗；异丙托溴铵；氧托溴 铵；色甘酸二钠；奈多罗米钠；扎鲁司特；普仑司特；福莫特罗； eformoterol；班布特罗；非诺特罗；克仑特罗；丙卡特罗；溴沙特罗； (22R)-6a，9a-二氟-11b，21-二羟基-16a，17a-丙基亚甲二氧基-4-孕甾烯 -3，20-二酮；TA-2005；替泼尼旦；胰岛素；干扰素；降钙素；甲状旁腺 激素；和粒细胞集落刺激因子。