[发明专利]硫酸糖脂抗原、其制备方法及其抗结核病的用途

说明书

本发明涉及新的硫酸糖脂(sulfoglycolipid)抗原，其制备方法及其 在治疗或预防结核病中的用途。

每年，据估计结核病是导致3百万人死亡的原因。导致该疾病的 致病试剂是细菌，结核分枝杆菌，全世界每三个人就有一个人被其感 染。被感染人群通过打喷嚏或咳嗽使其穿过空气传播。细菌可能以非 活性状态潜藏在被感染的人群中，而这种人群永远不会患上该疾病。 但是，在某些情况，例如老化或者免疫系统低弱时，细菌可能活化并 导致发作结核病。

分枝杆菌被膜似乎是分枝杆菌属细菌毒力的重要部分。事实上， 分枝杆菌高达40％的干重是由脂类构成的。在那些脂类中，其中的一 些似乎仅限于结核分枝杆菌，例如硫酸糖脂(Vergne I.和Daffe M. Frontiers in Bioscience(1998)3：865-876)。糖脂族的代表是在海藻糖 单元的2′位上具有硫酸酯取代基(即α-D-吡喃葡糖基-(1-1′)-α′-D-吡喃 葡糖苷)(A)。

该族成员彼此的区别在于在海藻糖单元上取代的脂肪酸的数量、 位置和类型不同。特别地，脂肪酸取代基包括棕榈酸、硬脂酸、结核 菌酸(phthioceranoic acid)和羟基结核菌酸(hydroxyphthioceranoic acid)。后两种脂肪酸代表了硫酸糖脂的特征。最广泛的硫酸糖脂是 SL-I(Goren等，Bioch emistry(1976)15：2728-2735)(B)。

已证实SL-I能够抑制巨噬细胞的抗菌活性和阻断若干炎性试剂， 例如LPS、IFN-γ或TNF-α对巨噬细胞的作用(Vergne I.和Daffe M. Frontiers in Bioscience(1998)3：865-876)。

目前，有两种抗击结核病的方式：抗生素疗法和接种疫苗。

用于预防结核病的疫苗由牛分枝杆菌属的减活细菌构成。20世纪 初，两名科学家首先设计出了疫苗，之后其被命名为BCG，卡介苗。 除了其作为活疫苗而阻碍其被用在免疫抑制病人中的缺点之外，其对 抗结核病的保护作用也是有争议的。因此，根据不同的研究，BCG在 成人中的保护效果为0％-80％，此外，其不能对抗成人中最普遍的 肺结核病。

而且在超过35个国家中都发现了结核分枝杆菌的耐抗生素菌株。

因此，本发明的目的是提供一种更有效的治疗和/或预防结核病的 方式。

WO 2004/092192中公开了从结核分枝杆菌中提取的其它致免疫 的糖脂。但是，这些天然产品只能获得有限的量；此外，其得自病原 菌株，其制备过程可能有毒并且需要特定的安全设置。

因此，非常希望提供在工业规模和可实行的条件下获得致免疫糖 脂的其它新的合成方法。

值得注意地，本发明提供新的合成的硫酸糖脂抗原，其显示出在 体外能够刺激CD1-限制性T淋巴细胞。

本发明涉及下列式(I)的化合物：

其中

R^2′、R^3′相同或不同，独立地选自H、SO₃H或SO₃^-/M⁺，条件是 R^2′、R^3′中的至少一个为SO₃H或SO₃^-/M⁺；

优选地，R^2′为SO₃H或SO₃^-/M⁺，且R^3′为H。

-M⁺为金属的阳离子，例如Na⁺、K⁺。

R²、R³相同或不同，独立地选自：

a)脂肪酰基

b)，其中X为任选被一个或多个取代基取代的不饱和直链 或支链烃链；

其中R²、R³中的至少一个为b)；

及其对映异构体，非对映异构体，其混合物和药学上可接受的盐 或酯。

优选地，X为式(b-1)：