[发明专利]包括至少一个与生物素或生物素衍生物的共价键的肝素、其制备和用途

权利要求书

1.生物素化肝素，其特征在于所述肝素的构成多糖在它们的还原端 具有与基团-(R1)_i-Biot的共价键并符合通式(I)：

其中：

-i等于0或1，

-R1代表式(a)或(b)的链区：

其中j和k，相同或不同，是可以取1至10的任何值的整数，

-Biot代表生物素基团或生物素衍生物，

-对于平均分子量为15000Da的肝素，n代表平均值为大约25的 整数，

-X代表H或SO₃Na，

-Y代表COCH₃或SO₃Na，

-波形线是指位于与其相连的吡喃糖环的平面下方或上方的键，

及其可药用盐。

2.根据权利要求1的肝素，其特征在于i等于0，

及其可药用盐。

3.根据权利要求1的肝素，其特征在于i等于1且R1代表式(a)的 链区，其中j等于5，

及其可药用盐。

4.根据权利要求1的肝素，其特征在于i等于1且R1代表式(b)的 链区，其中j和k是相同的并等于5，

及其可药用盐。

5.根据权利要求1至4任一项的肝素，其特征在于Biot代表式(c) 的生物素基团：

及其可药用盐。

6.根据权利要求1至5任一项的肝素，其特征在于所述肝素的构成 多糖的至少64％在其还原端上具有与基团-(R1)_i-Biot的共价键，

及其可药用盐。

7.根据权利要求6的肝素，其特征在于所述肝素的构成多糖的至少 80％在其还原端上具有与基团-(R1)_i-Biot的共价键，

及其可药用盐。

8.根据权利要求1至7任一项的肝素，其特征在于所述肝素来源于 猪。

9.根据权利要求8的肝素，其特征在于所述肝素来自猪的肠粘膜。

10.制备如权利要求1至9任一项所定义的生物素化肝素的方法， 其特征在于其包括下列步骤：

a)用肝素酶3处理肝素，

b)然后在胺盐和还原剂存在下，在20至80℃的温度下，对前面获 得的产品进行还原性氨基化，

c)最后在水性介质或在有机介质中在碱存在下用活化基团 -(R1)_i-Biot进行酰化，其中R1、i和Biot如权利要求1至5任一项中所 定义。

11.根据权利要求10的方法，其特征在于其包括下列步骤：

a)用肝素酶3处理肝素，

b)然后在卤化铵盐和硼氢化物盐存在下，在50至80℃的温度下， 对前面获得的产品进行还原性氨基化，

b)最后在水性介质中在碱存在下用呈活化酯形式的基团-(R1)_i-Biot 进行酰化。

12.药物，其特征在于其包含根据权利要求1至9任一项的生物素 化肝素或所述生物素化肝素的可药用盐。

13.药物组合物，其特征在于其包含，作为活性成分，根据权利要 求1至9任一项的生物素化肝素或所述生物素化肝素的可药用盐，以及 至少一种可药用赋形剂。

14.根据权利要求1至9任一项的生物素化肝素作为抗血栓形成剂 的用途。

15.根据权利要求14的用途，其用于治疗和预防静脉血栓形成、动 脉血栓形成事件，尤其是在心肌梗塞或不稳定心绞痛的情况下，周围动 脉血栓形成，如下肢动脉病、缺血性脑卒中和中风，用于预防和治疗平 滑肌细胞增殖、血管生成和用作动脉粥样硬化和动脉硬化的神经保护 剂。