[发明专利]一种抗癌缓释剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌缓释剂，属于药物技术领域。更具体而言，是抗实体肿瘤缓释剂，主要为缓释植入剂和注射剂。该抗实体肿瘤缓释剂可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；该抗实体肿瘤缓释植入剂还涉及有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)：484-93)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利ZL00111093.4；ZL96115937.5申请号001111264，001111272及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。

肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。

不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，更具体而言，是抗实体肿瘤缓释剂。该抗实体肿瘤缓释剂主要为缓释植入剂和缓释注射剂，局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。

本发明抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为血管抑制剂和/或蛋白水解酶，血管抑制剂除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，和蛋白水解酶合用或单独应用还可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。蛋白水解酶可有效肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分，可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。