[发明专利]人胚胎脑(卵)磷脂多相脂质体制备在化妆品中应用

说明书

脂质体是由磷脂双分子层形成的闭合囊泡状结构。脂质体根据其结构的不同可以分为单层脂质体(unilamellarvesicles)、多层脂质体(multilame！！arvesicles)和多室脂质体(multivesicularlioosomes)。脂质体由英国人Bangham在1965首先发现。此后，人们发现脂质体作为药物的载体有着巨大的价值，于是便对脂质体进行了系统的研究。

经过了二十多年的探索，科研人员已经提出了许多很有价值的脂质体制备方法。目前看来，脂质体的制备方法主要可分为四大类：

1)以薄膜分散法为基础的，即将用于形成脂质体的磷脂溶于有机溶媒中——通常是氯仿或氯仿和甲醇的混合物，之后在减压的条件下除去溶媒形成干燥的磷脂膜。将磷脂膜水化即可形成多层脂质体(multilame！lar vesicles)。此方法虽是最经典的方法，但是却存在许多缺点。例如：使用毒性很大的有机溶媒；无法应用于工业化生产；当用含药水溶液水化时，形成的多层脂质体(multilamellarvesicles)层与层之间药物浓度不均一，必须通过反复冻融处理等等。2)以w/o乳或w/o/w复乳为基础的。此种制备方法虽然可以实现大规模生产(请参见Skyepharma的depofoam技术平台)，但是仍存在一些问题。比如除去成乳时的毒性溶媒需要特殊的技术；由于有机溶媒的存在，包裹蛋白类或核酸类药物常常会导致药物丧失活性。3)去污剂透析法，很难工业化生产，不适合包封水溶性药物。4)以注入法为基础的，如乙醇注入法。可以大规模生产(请参见alza公司的技术和polymun的crossfiow技术)。但是如果采用被动载药法制备脂质体，对于水溶性药物通常包封率比较低，而且由于常在较高温度下制备(60度左右)，通常会引起易氧化、易水解和易变性的药物失去活性。

此外，由于通过上述方法得到的脂质体制剂通常为液体制剂。制剂的稳定性常常无法解决。制剂的不稳定主要表现在如下三个方面：

①、脂质体属于热力学不稳定的分散系。脂质体混悬于水相时，常常会出现聚集、融合等现象，导致粒径变大。严重的还有可能出现分层。由于粒径的变化，就有可能导致用于静脉给药的制剂无法使用。

②、由于磷脂本身的特性，磷脂存在于水相时，很容易出现水解氧化等现象。由于磷脂水解后会形成溶血磷脂，一方面增加制剂的毒性，另一方面也容易使脂质体解体，造成被包封药物的渗漏。③、脂质体如混悬在水相中，在储存过程中，药物会缓慢渗漏，导致药物包封率的改变。如果药物的包封率发生变化，必定要影响制剂的疗效。

2、我们设计的多相脂质体处方用溶融法制备胶体分散系的载体，生产化妆品和制备脂质体可同时进行。其中除脂质体的骨架选用为人胚胎脑(卵)磷脂、胆固醇，其结构极其稳定，不易氧化，水解，粒径无变化，还加入一些非离子表面活性剂与高效固体分散剂，包成的脂质体混悬液，不经分子筛分离，因为没有包入脂质体的游离物，被非离子表面活性剂分散成多相分散的混悬液或乳剂，因此，多相脂质体中的绝大部分为小单室脂质体与多室脂质体。极少量为增溶胶团，O/W或W/O/W型乳剂等胶体分散系。生产化妆品和药物制剂还是有所不同。

3、我们设计的多相脂质体的处方及工艺与国外文献中的报道有许多不同之处。如处方设计是根据包封物的性质。作用为科学依据的，因此处方构成比较复杂，制备工艺设计上在我们十多年工作中有四点创新：

①、脂质体中的脂溶性或水溶性的营养剂的包封率是受多种因素影响的。例如脂质体的类型，使用的膜材和制备工艺等。使用的膜材主要与磷脂的性质有关。人胚胎脑(卵)磷脂比植物磷脂。动物磷脂稳定性强，如豆磷脂受温度，光合作用等影响，易酶解，动物磷脂亲水，亲油基团对包封物的亲和力不足，所以通过实验比较，胚胎脑(卵)磷脂膜材极其稳定，包封率90％，有效防止水溶性营养剂渗漏和脂溶性营养剂的油珠。

②、用溶融法制备脂质体，避免应用有毒性的有机溶剂，国外文献中制备脂质体大多采用注入法，薄膜分散法，超声波分散法等，都要使用有机溶剂。我们改用溶融法制备脂质，所制备成品在脂质体的结构、粒径及粒度分布以及其它质量方面，都优于注入法所制备的成品。

③、解决了脂溶性营养剂包封量不足的问题；脂溶性营养剂比较小，因此一部分没有包入脂质体结构中的，往往呈现较小的油珠，在处方中加入配比适宜的非离子表面活性剂，把小油珠分散成超微粒，便于吸收。

④、解决水溶性营养剂的渗漏及降低包封率，水溶性的物质包封脂质体后，由于膜的半透性和电解质影响，水溶性营养剂外渗而使包封率明显下降，使之作用减弱，如处方中加入PVP等高分子物质，使水相的沾滞性增加，不仅能保持脂质体混悬液的稳定性，而且延缓渗漏，提高包封率。