[发明专利]糖酸类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种糖酸类化合物及其用途。

背景技术

多个遗传学证据都表明：蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B，缩写：PTP-1B)是一个新颖的治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点。实验证明：通过抑制体内PTP-1B表达活性，不仅可增强了胰岛素的敏感性、改善其糖代谢，而且可以避免因高脂喂养导致的肥胖症。因此，研制新型高效的PTP-1B的抑制剂备受科学家们的关注。

目前PTP-1B抑制剂主要针对PTP-1B结构所具有的催化活性及非催化活性两个位点而设计：

1).针对PTP-1B催化活性位点的小分子抑制剂：

二氟甲酯基磷脂类化合物(difluro-methylene phosphaonates)是目前许多蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)抑制剂的设计母核，由于氟化的磷酯类化合物具有较强的酸性，氟原子能与酶活性中心的重要催化基团形成更紧密的特异性结合。此类化合物对PTP-1B的抑制活性达到nM级别，选择性好，但亲脂系数过低，透膜性较差。通过引入疏水基团可能会改变化合物的脂溶性。

2).针对PTP-1B非催化活性位点的抑制剂：

苯并呋喃类化合物(benzobromarone)是一类可逆型非竞争性抑制剂。通过共结晶的方法发现PTP-1B结构中有一个非催化活性区的别构位点(allosteric site)，化合物与别构位点相互作用影响催化活性区WPD环的闭合而抑制酶的活性。

此外，荧光试剂4-氨基磺酸基-7-氟-2，1，3-苯并二氮唑化合物则是针对另一个别构位点的不可逆抑制剂，化合物与非催化活性区半胱氨酸Cys121残基共价结合，通过与催化活性去的组氨酸His214残基相互作用来抑制酶活性。

由于别构区在进化的保守性上要低于催化活性区，因而这种新颖别构位点的发现对于找到PTP-1B特异性抑制剂具有重要的指导意义。

发明内容

本发明的发明人基于靶向上述双位点，设计并合成了一种糖酸类(小分子)化合物的PTP-1B抑制剂。在本发明所说的糖酸类化合物的分子结构中引入羰基、羟基和羧基，有利于化合物与PTP-1B结合位点区域的氨基酸残基形成氢键和范德华力；引入苯环和萘环等芳香环，可增加分子与催化活性中心区域的疏水作用和亲和性；抑制剂结构中具有相同配体且可与两个位点同时结合的小分子，则对PTP-1B有高选择性、高活性和特异性。

本发明所说的糖酸类化合物，其具有式(1)所示结构：

式(1)中：R₁为羧基(-COOH)或式(2)所示基团；R₂为烷氧基、烷氧基取代的苯基、烷氧基取代的萘基、苯醌基或萘醌基；Bz为苯甲酰基；式(1)中的曲线表示“a键”或“e键”(即成α构型或β构型)。

在本发明一个优选技术方案中，R₂为C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆烷氧基取代的苯基、C₁～C₆烷氧基取代的萘基、苯醌基或萘醌基；

更优选的R₂为C₁～C₃的烷氧基、C₁～C₃烷氧基取代的苯基、C₁～C₃烷氧基取代的萘基、苯醌基或萘醌基；

最佳的R₂为甲氧基(-OCH₃)、式(3)、式(4)、式(5)或式(6)所示的基团：

式(2)～(6)中的曲线表示取代位置。

本发明设计及合成的糖酸类化合物与天然(或化学合成)的生物活性糖苷有较好的化学和结构相似性，糖基为天然存在的无毒副作用的葡萄糖。经体外药理活性测试，其具有PTP-1B抑制活性和很好的抗肿瘤活性。因此，本发明所提供的糖酸类化合物有望被研制成一种高效低毒的抗糖尿病和抗肿瘤新药。

具体实施方式

以制备R₂为-OCH₃、式(3)、式(4)、式(5)或式(6)所示的基团时的式(1)所示化合物为例(其合成路线如下所示)，说明本发明所述的糖酸类化合物的制备。