[发明专利]一类取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及如下通式(I)所示的一类取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c] 异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，该类化合物可用于治疗白血病、胃 癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。本发明还 涉及含有这些化合物中一种或多种作为活性成分的药物组合物。

背景技术

根据世界卫生组织(World Health Organization)统计，2007年共有 7,900,000人死于恶性肿瘤，约占总死亡人数的13％，同时，美国癌症协会(The American Cancer Society)报告预计，2007年将有12,332,300人被诊断患上恶 性肿瘤(Garcia M，Jemal A，Ward EM，Center MM，Hao Y，Siegal RL，Thun MJ. Global Cancer Facts & Figures 2007.Atlanta，GA：American Cancer Society， 2007)。目前，恶性肿瘤已经成为全世界第二大死因，严重威胁全人类的生命 健康，并对社会经济造成巨大压力。

肿瘤细胞最重要的特征在于其具有无限增殖能力，而细胞增殖又以有丝 分裂为基础(Sherr CJ.Science.1996；274：1672-7)。通过有丝分裂，母代细胞 将遗传物质和各种相关组分平均分配到子代细胞中，从而实现细胞群体的扩 增。有丝分裂过程包括前期(prophase)、前中期(prometaphase)、中期 (metaphase)、后期(anaphase)、末期(telophase)和胞质分裂(cytokinesis) 六个时期。在前期和前中期，细胞核染色质浓缩成为染色体结构，核膜破裂， 核仁消失，同时，纺锤体完成装配；进入中期，染色体开始在纺锤体微管作 用下排列在赤道板上；进行到后期，中期染色体的姊妹染色单体在纺锤体微 管作用下相互分离，并且分别向纺锤体两极运动；染色单体到达两极后就进 入了末期，之后，染色单体开始去浓缩，核膜、核仁开始重新组装，细胞转 录能力开始恢复；最后，赤道板周围细胞表面发生下陷，形成分裂沟和收缩 环，并最终导致两个子细胞的形成，即胞质分裂过程。正常细胞有丝分裂代 数有限，但是肿瘤细胞有丝分裂代数无限，因此，靶向有丝分裂是抗肿瘤药 物研发的重要策略。

目前，已有多种有丝分裂抑制剂应用于临床肿瘤化疗。靶向微管蛋白的 小分子化合物是有丝分裂抑制剂的主要代表，如紫杉醇和长春新碱等。它们 最初均由天然植物分离得到，通过干扰微管蛋白的解聚-聚合平衡，破坏纺 锤体功能，进而阻断有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥强效抗肿瘤作用 (Jordan MA，Wilson L.Nat Rev Cancer.2004；4：253-265)。然而，微管蛋白 作为药物靶标具有天然的缺陷，集中表现在临床患者的神经毒性反应，如外 周神经病变。这是因为微管除了参与有丝分裂过程外，还行使包括神经轴突 物质运输在内的多种生理功能(Wood KW，Comwell WD，Jackson JR.Curr Opin Pharmacol.2001；1：370-377)。因此，科学界越来越多的注意力开始转 向非微管类新型有丝分裂靶点的发现及相关抑制剂的研究。Aurora激酶、Eg5、 Plkl等是近年来研究较深入的新型有丝分裂靶点，它们不同于微管蛋白，在 肿瘤细胞中表达异常，同时较特异的分别参与调节有丝分裂的不同环节，对 它们的抑制能够诱导有丝分裂阻滞，同时在很大程度上避免微管类化合物所 伴随的神经毒副作用，围绕这些靶点开发的多种特异性抑制剂已经进入各期 临床研究(Jackson JR，Patrick DR，Dar MM，Huang PS.Nat Rev Cancer.2007； 7：107-117)。

虽然研究正在进行，仍然需要适于用作人类药物的更有效和安全的低分 子量的新型有丝分裂抑制剂应用于肿瘤治疗。此外，该类药物容易产生抗药 性，因此临床上客观需要不同结构相同作用的药物交替使用，以降低毒副作 用与提高药效。

发明内容

本发明一个目的是提供一类取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮 类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物。