[发明专利]N－(4－氟苯基)－N－(2－羧基－4－氯苯基)甘氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神分裂药物舍吲哚的中间体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基 -4-氯苯基)甘氨酸的制备方法。

背景技术

N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸是制备抗精神分裂药物舍 吲哚的重要中间体。

目前，文献J.Med.Chem.，1992.Vol.35，No.6报道了如下的方法：

用2-溴-5-氯苯甲酸钾盐或2，5-二氯苯甲酸钾盐和N-(4-氟苯基)甘 氨酸钾盐为原料，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水为反应溶剂，铜为催化 剂，在120～130℃条件下，合成目标产物：

这种方法以NMP为反应溶剂，反应会产生大量焦油状副产物，反应收 率比较低，后处理较繁琐。

WO9851685中，采用2，5-二氯苯甲酸钾盐和N-(4-氟苯基)甘氨酸 钾盐用水作溶剂，铜为催化剂，回流温度下，反应20.5小时，得到目标产 物。

这种方法以水为溶剂，虽然可以克服焦油状副产物的产生，后处理也 相对简单，但是反应时间较长，需要20小时左右，且产物纯度不高(含量 84％)，其中含有大量的3—氯水杨酸副产物。

综上所述，已报道的两种合成N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘 氨酸的方法，存在副产物多，或者反应时间冗长等问题，不利于工业化生 产。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸 的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

在溶剂中，以2，5-二氯苯甲酸和N-(4-氟苯基)甘氨酸为原料，在催 化量的混合铜的催化下的反应，反应式如下：

所述2，5-二氯苯甲酸可直接由市场上购得；

所述N-(4-氟苯基)甘氨酸可根据文献J.Chin.Chem.Soc.，Vol.37， No.1，1990中提供的方法进行制备；

所述混合铜为单质铜和Cu₂O、单质铜和CuI或单质铜和CuBr中的一 种；

单质铜和Cu₂O中，单质铜与Cu₂O的摩尔比为15：4～1：4，优选为 10：4～5：4；

单质铜和CuI中，单质铜和CuI的摩尔比为15：4～1：4；

单质铜和CuBr中，单质铜和CuBr的摩尔比为15：4～1：4；

优选的，所述混合铜为单质铜和Cu₂O；

优选的，混合铜的摩尔用量为2，5-二氯苯甲酸摩尔量的1～15mol％， 催化剂的用量，对于本领域技术人员来说，只要通过实验的筛选就很容易 实现的；

具体的，包括如下步骤：

将N-(4-氟苯基)甘氨酸加入溶剂中，然后加入碱性物质，再加入2， 5-二氯苯甲酸和混和铜催化剂，N₂保护下，回流反应3～5小时，除去溶剂， 加入酸性物质，然后从反应产物中收集N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸；

所述溶剂选自正丁醇、乙二醇乙醚或二甘醇等的一种以上，但不限于 此，只要选用的溶剂不会对所得中间体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸产生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；溶 剂中，N-(4-氟苯基)甘氨酸的重量含量为0.15～1g/mL，需要说明的是， 溶剂中，N-(4-氟苯基)甘氨酸的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；

N-(4-氟苯基)甘氨酸与2，5-二氯苯甲酸的用量摩尔比为1：1～5： 1，优选为1.2：1～2.5:1。而如何对两者投料比更优化的控制，这个对本领 域技术人员来说是比较容易做到的。

在本发明领域中，反应时间的选择一般为3～5小时，其中如何掌握 反应的最优化时间，对于本领域技术人员来说，只要通过实验的筛选就很 容易来实现的。