[发明专利]血管扩张刺激磷蛋白在防治肺癌及乳腺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种血管扩张刺激磷蛋白在防治肺癌及乳腺癌药物中的应用，早期预测乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤转移的诊断标志物以及治疗肿瘤药物中的蛋白靶标的用途。

背景技术

肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，也是肿瘤临床治疗的难题。据报道，60％以上的肿瘤患者在初诊时已经发现有转移。在临床肿瘤患者中，约有80％—90％的患者，最终死于侵袭和转移，也就是说肿瘤的转移最终成为大多数患者死亡的主要原因。根据卫生部“2008年中国卫生统计提要”公布的“2007年前十位疾病死亡专率及死因构成”，城市居民中，肿瘤死亡专率为176.23/10万，占死亡构成28.53％，成为危害人群健康的“头号杀手”，与2005年相比，城市居民、农村居民恶性肿瘤的死亡率分别上升18.6个百分点、23.1个百分点，这意味着中国每年癌症新发病例220万人，因癌症死亡人数为160万人，每4-5个死亡者中就有一个死于癌症。随着我们中国人口自然增长率和人口老龄化趋势加剧，随着我们城市现代化、城市信息化进程加快，不良生活方式不断增加，特别是农村城市化、环境污染化加剧，恶性肿瘤发病率持续上升的趋势还在加剧。而肿瘤转移也具有特异性：癌症的细胞分化程度越低，浸润性越明显，转移发生也越早。

VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)基因位于人类染色体19q13.2～13.3区域，编码一种肌动蛋白相关蛋白。它最初是在血小板中发现的肌动蛋白调节蛋白，Ena/VASP蛋白家族是一组和肌动蛋白调节相关的多功能蛋白。该家族成员包括：Mena(mammalian Ena)、VASP、EVL(Ena/VASP-likep rotion)、Ena(D rosophila Enabled)、C.elegans Unc34(Caenorhabditiselegans homologe of enabled)，以及DdVASP(Dictyostelium discoideum VASP)。其中，Mena、VASP、EVL存在于脊椎动物中，Ena、C.elegans Unc234Ena存在于无脊椎动物中；DdVASP存在于网柱菌属(D ictyostelium)中。Ena是唯一存在于果蝇中的该家族成员，是Abelson酪氨酸酶(Abl)的作用底物；VASP最初在血小板中发现，是PKG和PKA的作用底物；而Mena和EVL是哺乳动物细胞内的Ena同系物。Ena/VASP蛋白家族的成员具有60％～70％的同源性结构，由三个共同的结构区域组成：氨基末端是EVH1区域、中心区域是富含脯氨酸的区域PRR、羧基末端是EVH2区域。该家族主要与细胞活动中的肌动蛋白解聚/聚合密切相关，如神经细胞轴突的形成、血小板的聚集、成纤维细胞的移动。

根据氨基酸的序列及其功能分析可将VASP分为EVH1、PRR、EVH2三个功能区。

EVH1区：位于VASP的氨基末端，含112个氨基酸，由两个反向的β-sheet形成一个β-sandwich结构来提供一个可与蛋白质结合沟即V型结合界面。富含脯氨酸区域的蛋白质即在此结合形成PPII型构象体(polyprolineconformation)。可与EVH1区域结合的富含脯氨酸结构的蛋白质有几种，其中主要的包括：在Listeria菌表面蛋白ActA中的FP4元件；位于粘附斑(focaladhesion)复合体中的vinculin和zyxin蛋白；T细胞受体信号通路的成分Fyb/SLAP(Fyb-binding protein/SLP76-associated p rotein)、神经轴突的引导蛋白ROBO/Semaphorin-6A-1及SAX-3/Robo(Ro-undabout)等。PREL1(proline rich EVH1 ligand)也是一种富含脯氨酸结构的蛋白质，在细胞迁移和伸展过程中，它一方面直接与VASP的EVH1区结合，另一方面与Ras结合，从而激活Ras信号通路发挥细胞骨架重排的作用。

PRR区:该区含有(GP₅)₃多肽链。由于该区域在Listeria等细菌的基于肌动蛋白的移动中起着重要作用，因此也被称为ABM2-(actin-based motility)序列，其序列可用XPPPPP表示，X可为G、A、L、S、P。此区域可与SH3片段、WW片段及另一种重要的肌动蛋白调节蛋白profilin结合。VASP的三个磷酸化位点之一的Ser157(serine 157)位点位于此区域内。