[发明专利]联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

权利要求书

1.一种式(I)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

HET-1为以下杂环之一：

HET-2为以下杂环之一：

R¹为

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、C₁-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-[C₁-C₆-环烷基]，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；

(e)-OH；

(f)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基以及xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

(g)-OCON(R^a)(R^b)或-OSO₂N(R^a)(R^b)；

(h)-SH或-SCON(R^a)(R^b)；

(i)NO₂；

(j)NR^aR^b、-N(COR^a)R^b、-N(SO₂R^a)R^b、-N(R^a)CON(R^a)₂、-N(R^a)CONH₂、-N(OR^a)CONR^aR^b、-N(R^a)CON(R^a)₂或-N(R^a)SO₂N(R^a)₂；

(k)-CH(OR^a)R^a、-C(OR^b)CF₃、-CH(NHR^b)R^a、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-N(R^a)SO₂R^a、COOR^a、CN、CONR^aR^b、-COCONR^aR^b、-SO₂NR^aR^b、-CH₂O-SO₂NR^aR^b、SO₂N(R^a)OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR^a、CH＝CHCONR^aR^b、CONR^a、CONHR^a；

(l)-CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b；

(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任一种任选被1-3个选自以下的独立取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)R^a，v)C₁-C₆-烷基，vi)-O-R^a，vii)-NR^aR^b，viii)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，ix)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，x)-(C₀-C₄-烷基)-CO-NR^aR^b，xi)-S(O)_0-2R^a，xii)-SO₂NR^aR^b，xiii)-NHSO₂R^a，xiv)-C₁-C₄-全氟烷基及xv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

(n)-C(R^a)＝C(R^b)-COOR^a或-C(R^a)＝C(R^b)-CONR^aR^b；

(o)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任一种任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)-CN，ii)-

或

C(＝O)(R^a)，iii)C₁-C₆-烷基，iv)-OR^a，v)-NR^aR^b，vi)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，vii)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，viii)-(C₀-C₄-烷基)-CON(R^a)(R^b)，ix)-SR^a，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C₁-C₄-全氟烷基和xiv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

R^a为

(a)H；

(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C₁-C₄-烷基：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-OCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NH(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、NHCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄烷基)、SO₂NH(C₁-C₄烷基-芳基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHSO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)C₀-C₄-烷基-(C₁-C₄)-全氟烷基；或

(d)C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(C₁-C₄-烷基)，v)-O(C₁-C₄-烷基)，vi)-N(C₁-C₄-烷基)(C₁-C₄-烷基)，vii)-C_1-10烷基和viii)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

R^b为

(a)H；或

(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C₁-C₆-烷基：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、CONH₂或(C₁-C₄烷基)CONH₂；或

R^a和R^b与它们连接的N可一起形成5元或6元环，该环任选含选自N、O和S的杂原子，且其中所述环任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-O-；

R²和R³各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或

(d)CN、NR^aR^b、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCONR^aR^b、O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂NR^aR^b、COOR^a或CONR^aR^b；

R⁴和R⁵各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆-烯基、-C₂-C₆-炔基或-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、-O-(C₁-C₄)烷基、CN、-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)CO-(C₁-C₄)烷基、COOR^b、CON(R^a)(R^b)和苯基；

(c)-O-C₀-C₆-烷基、-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或

(e)CN、NH₂、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCON(R^a)(R^b)O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；和

R⁶、R⁷和R⁸各自独立为：

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基或C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、OCON(R^a)(R^b)、NR^aR^b、COOR^a、CN、CONR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、SO₂NR^aR^b、S(O)_0-2(C₁-C₄-烷基)、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄-烷基)、CONH(C₁-C₄-烷基)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；

(e)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或

(f)CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^a、-OCON(R^a)(R^b)、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b)、-C(OR^b)R^a、-C(OR^a)CF₃、-C(NHR^a)CF₃、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-NHSO₂(C_1-6-烷基)、-NHSO₂-芳基、SO₂N(R^a)(R^b)、-CH₂OSO₂N(R^a)(R^b)、SO₂N(R^b)-OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR_a＝N-OR_a、CH＝CH或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或

当R⁶和R⁷在相邻碳原子上存在时，R⁶和R⁷与它们连接的苯环可一起形成选自以下的双环芳环：萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其中任一种任选被1-4个选自以下的独立取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-CHO，v)-O-C_1-4烷基，vi)-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，vii)-C_0-4烷基-CO-O(C_0-4烷基)，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-O(C_0-4烷基)，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，x)-S(C_0-4烷基)，xi)-S(O)(C_1-4烷基)，xii)-SO₂(C_0-4烷基)，xiii)-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xiv)-NHSO₂(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xv)-C_1-10烷基和xvi)-C_1-10烷基，其中一个或多个碳可被以下基团替换：-N(C_0-6烷基)-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C-。