[发明专利]制备纯阿曲汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及纯化式(I)的阿曲汀的方法：

背景技术

(2E，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，通常已知为阿曲汀，为视黄酸的芳族衍生物，在单一疗法和联合疗法中可以用于治疗严重的成人牛皮癣，或者在治疗后作为疾病稳定剂。

在专利US 4,105,681的实施例1-3中，Hoffman-La Roche公开了制备阿曲汀的方法，并且还提供了顺式-和反式-立体异构体的混合物。

在专利US 7,129,365中，Ranbaxy Labs.Ltd公开了制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括使粗品阿曲汀在自由基清除剂如丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯存在下与溶剂接触。

在国际专利申请WO 2007/017720的实施例1和2中，GlenmarkPharm.Ltd.也公开了一种制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括形成并回收粗品阿曲汀的钠盐或锂盐，随后用盐酸对盐进行水解，从而分离所需的产物。

申请人现在发现了制备基本上纯的阿曲汀的另外一种方法，该方法简便并且很容易扩大规模。

发明内容

因此，本发明的目的是提供制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括下列步骤：

a)在醇或水-醇溶剂存在下，用式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐：

R₁R₂R₃N(II)

其中R₁、R₂和R₃相互独立为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、吗啉代或吡啶基，

b)向步骤a)中获得的盐中加入有机酸。

步骤a)的反应混合物中任选加入氢氧化钾。

根据本发明，术语“粗品阿曲汀”包括任何形式的阿曲汀，例如，含有各种顺式和反式异构体混合物杂质的阿曲汀。例如，可以根据Hoffman-La Roche在专利US 4,105,681中所述的方法制备粗品阿曲汀。

根据本发明，术语“基本上纯的阿曲汀”指根据HPLC测定，阿曲汀中含有不超过2％、优选不超过1％、最优选不超过0.5％的不需要的化学杂质。

根据本发明，术语“化学杂质”特别是指反式-立体异构体和阿曲汀酯，如(2Z，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸和(2E，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯，见欧洲药典专著，第4a版，2002。

根据本发明，术语“C₁-C₆烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和正己基。

根据本发明，术语“C₃-C₈环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

优选，在式(II)的胺中，R₁、R₂和R₃相互独立为氢或直链C₁-C₄烷基；更优选，所述胺选自三乙胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺，最优选所述胺选自三乙胺和二乙胺。

在步骤a)中使用的溶剂优选为水-醇溶剂，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，更优选所述醇选自乙醇和甲醇。

步骤b)中使用的有机酸优选为式R₄COOH的脂族羧酸，其中R₄为氢或直链C₁-C₄烷基，优选氢或甲基，即所述酸为甲酸或乙酸。

根据本发明，步骤a)通常通过向醇或水-醇溶剂混合物中加入粗品阿曲汀和上述式(II)的胺并搅拌至完全溶解进行。

根据本发明，步骤b)通常通过向步骤a)的溶液中加入上述有机酸直至基本上纯的阿曲汀沉淀进行，然后回收所述基本上纯的阿曲汀。

根据本发明的优选方面，本发明涉及制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括下列步骤：

a)在水-醇溶剂存在下，用上述式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐，在式(II)中，R₁、R₂和R₃相互独立为氢或C₁-C₆烷基，并且