[发明专利]白蛋白稳定的多西紫杉醇冻干制剂及其在治疗肿瘤方面的应用

说明书

技术领域

一种用白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒的冷冻干燥粉末制剂以及该制剂在治疗对多西紫杉醇敏感的治疗肿瘤方面的应用。

背景技术

多烯紫杉醇(Docetaxel)英文名：Docetaxel，是由罗纳普朗克·乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，本品通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、法、意、德、日等主要国家上市，目前批准的适应症有经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转移性乳腺癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。

多烯紫杉醇抗瘤谱广，抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。乳腺癌和肺癌是国内最为常见的两类肿瘤，且其发病率还有上升趋向。Goldman公司估计多烯紫杉醇1998年的全球销售额可达3亿美元。

多烯紫杉醇为白色或类白色粉末，具亲脂性，几乎不溶于水。其注射液为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。每瓶20mg注射液为将无水多烯紫杉醇20mg溶于吐温800.5ml中制成；每瓶80mg注射液为将无水多烯紫杉醇80mg溶于吐温80 2ml中制成，溶剂为13％ w/w的注射用乙醇水溶液。

白蛋白分子本身具有两亲性，用高压均质乳化或超声乳化等技术可以制备纳米微球，经过检索文献报道了用戊二醛交联固化法制备白蛋白微球的方法，该方法制备的白蛋白由于戊二醛可以使白蛋白分子互相交联，也可以使白蛋白分子灭活变性，临床使用有致敏的危险，不能作为药物制剂实现静脉给药。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种用白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒的冷冻干燥粉末制剂以及该制剂在治疗对多西紫杉醇敏感的治疗肿瘤方面的应用，其中(按重量计)紫杉醇的量在1-20％之间，白蛋白的量在60-98％之间，纳米颗粒的平均粒径小于1um，在纳米颗粒的冷冻干燥粉末中含有至少一种生物相容性酸或酸性缓冲盐，重量在0.5-20％之间。

用白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒的冷冻干燥粉末制剂在治疗肿瘤方面的应用，其特征在于所述肿瘤为实体瘤，主要包括乳腺癌和非小细胞癌。

本发明用白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒的冷冻干燥粉末制剂，用注射用水或生理盐水复溶后PH值在5.0-7.0之间，优选用注射用水或生理盐水复溶后PH值在5.5-6.5之间，复溶后溶液中含有浓度为0.1-10mg/ml的多西紫杉醇，优选复溶后溶液中含有浓度为1-5mg/ml的多西紫杉醇。

本发明制备白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒中生物相容性酸或酸性缓冲盐，可以选生物相容性有机酸或无机酸，其中生物相容性酸具体选自盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、乳酸、碳酸、琥珀酸中的一种或两种以上；酸性缓冲盐选自生物相容性酸的钠盐或钾盐。

本发明制备白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒冻干粉末中可以加入冻干保护剂，选自小分子氨基酸、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖中的一种或两种以上，其中小分子氨基酸包括所有的已经发现和使用的20种α-氨基酸，比如：

非极性氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸(8种)；

极性、不带电荷氨基酸：丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸(7种)；

酸性氨基酸：天门冬氨酸、谷氨酸(2种)；

碱性氨基酸：精氨酸、赖氨酸、组氨酸(3种)

优选非极性、疏水性氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸，最常使用的是甘氨酸，冻干保护剂的加入可以有效的避免白蛋白分子的聚集。

本发明制备白蛋白稳定的多西紫杉醇纳米颗粒冻干粉末，其中白蛋白可以选择人血清白蛋白，通过基因工程的方法得到的白蛋白，也可以选择动物血清白蛋白，优选人血清白蛋白。

制备方法如下：

一：高压均质乳化法

取处方量的多西紫杉醇用适量乙醇溶解，取处方量的白蛋白水溶液加入适量生物相容性酸或酸性缓冲盐混合，调节PH值在5.0-7.0之间，优选PH值在5.5-6.5之间，将多西紫杉醇用少量氯仿溶解和白蛋白酸性溶液或酸性缓冲盐混合，在40℃以下将混合物在高压均质机中反复均质乳化，得到纳米乳剂，乳剂可以加入冻干保护剂，迅速冷冻到-50度以下，冷冻干燥至含水量小于5％。

二：白蛋白变性复性法