[发明专利]过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法

说明书

所属领域

本发明涉及某些新型有机化合物，尤其是涉及对δ亚型过氧化物 酶增殖物激活受体(PPARδ)有激动作用的化合物及其制备方法及 其在治疗心血管疾病方面的应用。

技术背景

当今世界，由于经济高速发展，生活水平不断提高，人们开始 摄入过量的脂肪和蛋白质，因而在全球范围内出现了以肥胖、抗胰岛 素(II型糖尿病)、脂质代谢紊乱、高血压为特征的代谢综合症。它 们对人类的健康构成了极大的威胁。代谢综合症除与个体的遗传特 性、年龄、性别、生理特性、营养壮况、膳食习惯等有关外，还与体 内的脂代谢平衡、能量平衡和糖代谢平衡被打破有关。因此，以维持 能量平衡、脂肪和糖的体内平衡为目标的治疗方案便成为了治疗代谢 综合症的有效方法。亲核受体(Nuclear receptors(NRs))在维持能量 平衡、细胞乃至整个个体的脂肪和糖的体内平衡方面起着举足轻重的 作用，因而，成为了研究的热点。亲核受体被各种生理配体(比如， 饱和的脂肪酸、不饱和的脂肪酸以及它们的代谢产物和各种合成的化 合物)激活后，才能调节响应基因的转录系统，从而显出生理活性 (Kasuga，J.et al.，Bioorg.Med.Chem.2007，15，5177-5190)。

在亲核受体家族中，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)已被人们关注十多年了，是 由配体激活的核转录因子，是代谢综合症的一个重要调节因子(Guan， Y.J.Am.Soc.Nephrol，2004，15，2801-2815)。因此，PPARs在胰岛素 抵抗、糖耐量受损、II型糖尿病、肥胖、高血脂、高血压病、心血管 病、动脉粥样硬化等疾病的发生、发展及防治过程中都起着重要作用。

PPARs存在三个亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ，它们通过结 合特异的DNA序列来调节基因的表达(Berger，J.et al.，The Journal of Biological Chemistry，1999，274(10)，6718-6725)。其中，PPARα 主要在肝脏、心脏、肠道、肾脏和巨噬细胞中表达，被激活后可以增 加脂肪酸代谢、减轻巨噬细胞的炎症反应、降低低密度脂蛋白胆固醇； PPARγ在脂肪细胞、胎盘瘤及其他组织中表达，被激活后，除能降低 血糖、增加胰岛素敏感性外，还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、 免疫调节和血压调节等方面起着关键作用(Kasuga，J.et al.，Bioorg. Med.Chem.2007，15，5177-5190)。相对于其它两种亚型，PPARδ的生 理功能至今仍不清楚，但最近的动物药理试验模型研究表明，PPARδ 能增强脂肪组织和肌肉脂肪酸分解代谢和能量解偶联，抑制巨噬细胞 源性炎症。多方面控制体重增加，增强身体耐受力，提高胰岛素敏感 度并改善动脉粥样硬化，因而PPARδ配体可能成为治疗高脂血症、 肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化的有效药物。

在现有PPARδ类激动剂研究中，只有葛兰素史克公司 (GlaxoSmithKline)开发的GW501516进入到临床研究阶段，研究表 明，它可以增加高密度蛋白(HDL)胆固醇达80％，降低低密度蛋白 (LDL)胆固醇达29％，降低甘油三酯(TG)达56％，降低胰岛素达 48％(Oliver，W.；Jr.；Shenk，J.L.et al Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，98， 5306-5311)。因此认为它有可能成为治疗肥胖症和心血管疾病的有 效药物(WO01/00603A1，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)。但 该项目目前已终止开发。

本发明目的之一是提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐 和/或其溶剂化物及其制备方法；

X为O，S，N或(CH_2)n，其中n为0-4；

Y为O，S或N；

R为H或C₁-C₉烷基；

R¹，R²各自独立地为H或C₁-C₄烷基，且R¹，R²至少有一个为 H；