[发明专利]被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

第一个上市的是亚胺培南，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。

研究发现，引入1β-甲基，可增强碳青霉烯类化合物对DHP-I的稳定性。例如美罗培南，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基；

R²代表氢原子或氨基保护基；

R³代表氢原子或C_1-4烷基；

R⁴代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，氨甲酰基，C_1-4烷氧基，被卤素原子、羟基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺酸胺基、氨甲酰基取代或未被取代的C_1-4烷基；

R⁵代表氢原子或C_1-4烷基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²代表氢原子或氨基保护基，

所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R³代表氢原子，甲基或乙基；

R⁴代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，甲基，乙基或氨甲酰基；

R⁵代表氢原子，甲基或乙基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²代表氢原子或氨基保护基，

所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；

R³代表氢原子或甲基；

R⁴代表氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，甲基或氨甲酰基；

R⁵代表氢原子或甲基。

本发明的部分化合物