[发明专利]含铁结合蛋白的磁共振造影剂

说明书

本发明涉及具有铁结合蛋白或其具有铁结合活性的衍生物的磁共振造 影剂。本发明还涉及相应的分离的多肽、相应的分离的核酸和具有本发明 磁共振造影剂的药物组合物。

含顺磁金属例如铁的造影剂已知能通过使用磁共振(MR)或核自旋方法 用于成像过程。为增加造影剂的效力，已知可使用特异的造影剂，其使在 体内能识别出特异的结构，例如通过结合至生物学结构上。其通过磁场的 局部修饰而发生，例如通过使用具有顺磁性或超顺磁性信号分子的造影剂。 已知所使用的特异造影剂首先可结合至生物学结构(例如通过抗原-抗体结 合)，且其次具有顺磁金属。例如Kuriu等人公开了具有缀合至顺磁金属的 单克隆抗体的造影剂(Kuriu Y，Otsuji E，Kin S，Nakase Y，Fukuda KI，Okamoto K，Hagiwara A，Hamagishi H；Monoclonal antibody conjugated to gadolinium as a contrast agent for magnetic resonance imaging of human rectal carcinoma.J Surg Oncol.2006 Jul 17；94(2)：144-148)。

能够功能化的顺磁或超顺磁氧化铁纳米颗粒也已证实为特别合适的 MR造影剂(H，Lee E，Kim do K，Jang NK，Jeong YY，Jon S.，Antibiofouling polymer-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles as potential magnetic resonance contrast agents for in vivo cancer imaging.J Am Chem Soc. 2006 Jun 7：128(22)：7383-9)。

本发明的目的是提供适用于特异结合生物学结构且以特别有效方式结 合铁的磁共振造影剂。

发明内容

本发明提供在哺乳动物体内可通过结合元件(bending element)结合至生 物学结构的磁共振造影剂，其中所述结合元件具有分离的多肽，其中所述 多肽包含细菌铁结合蛋白或其衍生物的第一氨基酸序列，其中所述细菌铁 结合蛋白或所述其衍生物具有铁结合活性。

值得注意的是术语“铁结合”不是限制于结合元素铁，而是包括结合 铁元素的任何形式，如元素、铁、氧化物、以颗粒或纳米颗粒形式等。

多肽具有一系列有确定序列的氨基酸。分离的多肽是指以基本无其它 多肽的形式存在的多肽。

在哺乳动物体内结合至生物学结构的结合元件是任何能够以充分的特 异性和亲和力结合至生物学结构的元件，以使造影剂以可检测到的方式聚 集在生物学结构所在的位点。生物学结构是指任何能够通过结合元件结合 的内源性结构。非结论性的结合元件的实例包括抗体、受体的配体、细胞 膜蛋白的配体、糖蛋白的配体，其中所述配体可以是天然来源(例如受体的 天然配体或受体的天然配体的修饰形式)和人造来源，抗体片段、单链抗体 等。生物学结构的实例包括(非结论性的)蛋白质，尤其是膜蛋白、糖蛋白、 碳水化合物、核酸、脂蛋白、肿瘤抗原等。

细菌铁结合蛋白是指以高特异性结合铁(例如结合常数＞10¹⁵mol^-1，优 选＞10¹⁸mol^-1)的细菌源蛋白。细菌铁结合蛋白的衍生物是指衍生自天然蛋白 的多肽，其与所述天然蛋白具有序列同源性且其本身具有高结合常数的铁 结合活性(例如结合常数＞10¹⁵mol^-1，优选＞10¹⁸mol^-1)。