[发明专利]一种α-硫辛酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种α-硫辛酸的合成方法，属于化学制药领域。

背景技术

α-硫辛酸(Alpha lipoic acid)，简称：ALA；化学名：1，2-二硫戊环-3-戊酸，分子式：C₈H₁₄O₂S₂；分子量：206.33；结构式：CAS：1077-28-7。α-硫辛酸既溶于水又溶于脂肪，是一种新型的抗氧化剂，也是生物体内的一种重要的辅酶。它在生物体内的三羧酸循环反应中作为辅酶，特别是它包含在丙酮酸盐及其它一些α酮酸的脱羧反应中，在线粒体内催化糖类、脂肪类和蛋白质类由无氧氧化所产生的代谢物质转化为有氧氧化的起始物质的过程。

α-硫辛酸属维生索类药物，其抗氧化效果胜过维生索A、C、E，在水溶液中可直接消除有害的羟基等自由基和活性氧，是人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。临床上丰要用于肝病的治疗，具有抗病毒作用，副作用小。

由于ALA具有重要的药理活性，自从1951年Reed等首次将其成功从猪肝中分离出来后，它的合成研究引起了广大化学家的关注，其合成可以分两个阶段：第一阶段首先构建C₈链，合成出6，8位碳带有羟基(或巯基、卤素、其他基团)的辛酸或辛酸酯；第二阶段是6，8-二取代辛酸或辛酸酯通过一步或多步反应制得ALA。第二阶段的反应路线主要有两种：一种是在DMF中6，8-二取代辛酸酯与Na₂S₂反应，再经水解、酸化得到ALA。该方法以DMF为溶剂，反应后处理比较繁琐，而且DMF沸点较高，回收成本高，收率低，仅51.8％。另一种是与硫脲生成异硫脲盐，再水解生成6，8-二巯基辛酸，然后氧化得到ALA，收率56％，该方法反应时间长，操作繁琐，副产物多，成本高。

其他有关AHA的合成方法主要有己二酸法、环己酮法、庚酸-6-烯法等，这些方法或原料不易得，或步骤繁冗，或产品中残留溶剂偏高，均有不尽人意处。

α-硫辛酸是一种重要的医药中间体，其医用价值和应用领域不断扩展。开发一条路线短，收率高，且适合工业化生产的工艺路线，满足日益增长的市场需要尤为重要。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种α-硫辛酸的合成方法。

本发明的技术解决方案如下：

第一步：在配有搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中加入80mL蒸馏水和12.00g(0.050mol)硫化钠，升温至55-60℃，搅拌使之溶解；然后分批加入1.75g(0.055mol)硫黄粉搅拌反应1.5h，得到棕红色透明二硫化钠溶液。加入100mL甲醇，升温至75℃，缓慢滴加10.88g(0.045mol)6，8-二氯辛酸乙酯，避光加热回流8h，反应完全(TLC监测)。

第二步：反应液冷却至室温，加入ω(NaOH)＝20％的水溶液40mL，搅拌反应6h，水解完毕(TLC监测)。减压蒸馏除去甲醇后，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3-4，有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，粗产物重结晶得淡黄色针状结晶，质量为6.30g，总收率68％，m.p.60-61℃，含量99.0％以上。

本发明以6，8-二氯辛酸乙酯为原料，水和甲醇作溶剂，中间体硫辛酸乙酯无需分离，可直接进行水解、酸化，从而实现了均相条件下一锅多步法合成ALA，总收率为68％，含量≥99.0％。用水作溶剂，无需分离中间体硫辛酸乙酯，具有原料易得、操作简单等优点；但是反应是非均相反应，必须加入一定的相转移催化剂，反应时间和收率都受到了影响。以甲醇和水作溶剂，反应总收率高于以水作溶剂，由于反应在均相条件下进行，大大缩短了反应时间；同时，水解反应结束后先蒸出甲醇再酸化，可以简化产物分离纯化操作，而且甲醇可以直接循环使用。

本发明制成的α-硫辛酸产品纯度较高，经HPLC分析和熔点测定：含量≥99.5％，m.p.60-61℃，残留溶剂都在5ppm以下，符合国内外客户的要求，具有很好的市场前景。本发明合成α-硫辛酸的方法具有原料易得，反应步骤少，操作简便，收率高的特点，且生产成本低适合于放大化工业生产。