[发明专利]注射用二氢青蒿素乳剂、冻干乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及注射用二氢青蒿素乳剂、冻干乳剂及其制备方法。

背景技术

19世纪60年代，疟原虫对长期使用的氯喹等抗疟药产生抗药性，并在全世界迅速蔓延，寻找可以治疗抗药性疟疾的药物成为当时急需解决的医疗难题。1972年我国科研人员从中药黄花蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素(artemisinin)。青蒿素为新型倍半萜内酯类化合物，分子中具有独特的过氧桥结构，用于治疗疟疾，具有起效快、抗疟效果好和毒性低的特点，尤为突出的是它可杀灭氯喹耐药性的疟原虫，对有抗药性的脑型疟有特效，从而逐渐发展成为第一线的抗疟药，是经WTO批准的在世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。

青蒿素在水和油中溶解度极小，口服给药时在胃肠道内药物易分解失活，生物利用度低。科研人员对青蒿素进行结构改造，得到了性质更好的青蒿素衍生物。目前，青蒿素类衍生物主要有二氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯等，这类药物的问世，为抗疟药的发展书写了新的一页。现今，以青蒿素为基础的联合用药已作为最有效的疟疾治疗方法，并存在着巨大需求。目前，青蒿素类药物仍然是以抗疟药应用，国内外临床使用的有蒿甲醚注射剂、片剂和胶囊，青蒿琥酯针剂、片剂和栓剂，双氢青蒿素片剂、栓剂、混悬剂和干混悬剂等。

近些年研究发现，青蒿素类药物不仅具有良好的抗疟作用，在抗肿瘤、抗寄生虫病等方面也具有良好的药理活性。体内体外实验证实，青蒿素类药物对多种人类和动物肿瘤细胞均具有毒性作用，但治疗浓度的青蒿素及其衍生物对于正常细胞几乎无作用，这可以降低癌症患者治疗时药物对机体的损伤作用，增加癌症患者的治愈率并利于病人的术后恢复工作。青蒿素类药物在抗肿瘤等方面的神奇作用，使得其成为目前药学研究开发的热点。

研究表明，二氢青蒿素是青蒿素类药物在体内的最终活性物质，所有青蒿素类药物均在体内代谢成二氢青蒿素而发挥作用，因此开发出以二氢青蒿素为原料药的制剂更具有临床意义。二氢青蒿素不溶于水，分子中存在过氧桥结构，稳定性差，在胃肠道易被分解失活，首过效应严重，将其制成可静脉注射的亚微乳制剂，药物直接进入人体血液循环，起效迅速，避免了药物的首过效应，提高了二氢青蒿素的生物利用度，更好的发挥了药物疗效。同时药物可被动聚集于富含吞噬细胞的肝、脾、淋巴系统等部位，实现靶向给药，药物从乳剂的内油相释放，具有一定的缓释作用，制备得到的乳滴粒径较小，不易被网状皮质系统摄取，可延长其在血液循环中的时间。

公开号为CN1771909A的中国专利申请公开了一种青蒿素脂肪乳剂及其制备方法与应用，采用聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基-β-环糊精或者其混合物作为增溶剂制备静脉注射乳剂。采用此类增溶剂制备的乳剂中有一部分药物会通过增溶作用分散在水相中而不是包封于油相中，同时该乳剂在静脉注射给药时存在某些问题，PEG一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂；聚维酮静脉注射时能妨碍凝血的过程，存在不安全隐患，不宜用于注射剂中；羟丙基-β-环糊精静脉注射时可能会引起溶血现象的发生，同时具有肾毒性，还有文献报道其有致癌性，到目前为止我们对羟丙基-β-环糊精的安全性了解并不深入，因而其使用宜慎重。此外，实施例中药物最高载药量可达4.6mg/ml，但进行体内抗肿瘤实验时仅采用0.1mg/ml的制剂，其原因不明。按文中所述浓度给药，小鼠每次注射体积为3～6ml，超出了常规小鼠的耐受范围。青蒿素类药物对热不稳定，超过60℃药物即易分解失活，进行静脉注射给药其灭菌方式需进行考虑。

发明内容

本发明提供了一种注射用二氢青蒿素乳剂和注射用二氢青蒿素冻干乳剂，采用在乳剂中添加注射用适宜稳定剂的方法来增加难溶性药物的载药量，制备得到的乳剂部分药物形成纳米粒存在于内油相中，构成水包油包纳米粒(N/O/W)亚微乳制剂，可用于治疗疟疾和抗肿瘤。

本发明还提供了所述注射用二氢青蒿素乳剂及其冻干乳剂的制备方法，以青蒿素类药物在体内的最终活性成分二氢青蒿素为原料药，制备出疗效好，生物利用度高的青蒿素类制剂。本发明制备的亚微乳制剂使二氢青蒿素稳定的存在于乳剂的油相中，制剂长期稳定性好，放置乳剂不分层、药物不析出，符合静脉注射标准；同时可在乳剂中加入冻干保护剂后冷冻干燥制成冻干乳剂，便于携带、储存，并进一步增加药物的稳定性。

一种注射用二氢青蒿素乳剂，以乳剂总体积计，由下列重量/体积(g/ml)百分比的原料药和药用辅料组成的混合物，经pH调节剂调节pH值后制成：