[发明专利]用于治疗心血管疾病的含有肾素抑制剂的协同性药物联合形式

说明书

本申请为2001年11月15日提交的申请号为PCT/EP01/13241、发明 名称为“用于治疗心血管疾病的含有肾素抑制剂的协同性药物联合形式” 的国际申请的分案申请，该申请于2003年5月16日进入中国国家阶段， 申请号为01819068.5。

技术领域

本发明涉及一种药物联合形式，例如，含有式(I)的肾素抑制剂或其可 药用盐的联合的制剂或药物组合物。

发明内容

本发明特别涉及一种药物联合形式，例如，含有式(I)的肾素抑制剂或 其可药用盐以及至少一种选自下列的治疗剂的联合的制剂或药物组合物：

(i)AT₁-受体拮抗剂或其可药用盐，

(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，

(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，

(iv)钙通道阻断剂或其可药用盐，

(v)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，

(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，

(vii)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用 盐，

(viii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，及

(ix)利尿剂或其可药用盐。

术语“至少一种治疗剂”是指除式(I)化合物之外，可联合一种或多 种、例如两种甚至三种本发明所指定的活性成分。

肾素抑制剂可以抑制天然的酶肾素的作用。后者经过肾脏进入到血液 中，并在血液中影响血管紧张素原的裂解，释放出十肽血管紧张素I，随 后，血管紧张素I在肺部、肾脏和其它器官中裂解形成八肽血管紧张素原 II。所述八肽可以通过动脉血管收缩直接升高血压，并且还可以通过从肾 上腺中释放出钠离子保留激素醛固酮间接地引起血压升高，并同时增加细 胞外液的容积。因此血压的升高可归因于血管紧张素II的作用。肾素酶活 性的抑制剂将导致血管紧张素I形成的减少。其结果导致产生的血管紧张 素II的量减少。活性肽类激素浓度的降低是肾素抑制剂产生例如降血压效 果的直接原因。

化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7- 二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰 胺的式(I)的肾素抑制剂具体公开在EP 678503A中。特别优选的是其半富 马酸盐。

AT₁-受体拮抗剂(也称作血管紧张素II受体拮抗剂)可理解为是指那 些可与血管紧张素II受体的AT₁-受体亚型相结合，但不能导致该受体激 活的活性成分。AT₁受体受到抑制的结果是，这些拮抗剂可例如用作抗高 血压药物或用于治疗充血性心力衰竭。

AT₁受体拮抗剂类物质包括那些具有不同结构特征的化合物，基本优 选那些非肽类的化合物。例如，可以提到的是选自下列的化合物：缬沙坦(参 见EP 443983)、洛沙坦(参见EP253310)、坎地沙坦(candesartan，参见 EP459136))、依普沙坦(eprosartan，参见EP 403159)、伊贝沙坦(irbesartan， 参见EP454511)、奥美沙坦(olmesartan，参见EP 503785)、他索沙坦 (tasosartan，参见EP539086)、替米沙坦(参见EP 522314)、命名为E-1477 的下式化合物

命名为SC-52458的下式化合物

以及命名为ZD-8731的下式化合物

或者，上述每一化合物的可药用盐。

优选的AT₁-受体拮抗剂是那些已经上市的试剂，最优选的是缬沙坦 或其可药用盐。

HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶-A还原 酶抑制剂)可理解为是指那些可用于降低脂类水平、包括血液胆固醇水平的 活性剂。