[发明专利]用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以植物材料提取物为活性成分的药物组合物，具体讲涉及一组用于治疗糖尿病性视网膜病变的组合物及其制备方法。

背景技术

目前全世界糖尿病发病率约4.6％，累计达2亿人。其发病率逐年上升，预计至2025年，糖尿病发病率约5.4％，达3亿人。

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常见和最严重的眼部并发症，是目前世界范围内三大致盲疾病之一。我国糖尿病患者并发视网膜病变的比率高达47％(国际平均水平为45％)。糖尿病视网膜病变在发病早期并无明显眼部症状，随着病情进展可出现视力减退或骤降，严重者可完全失明，严重影响患者的生活质量。

由于DR发病机制十分复杂，迄今为止，糖尿病视网膜病变的发病机制尚未完全阐明，但较为一致的意见是：在糖尿病状态下，视网膜暴露在高浓度的血浆葡萄糖中，细胞内游离葡萄糖堆积，山梨醇合成加速，山梨醇在视网膜毛细血管壁内堆积，导致毛细血管壁长期处于高渗状态；糖基化终末产物的沉积，蛋白激酶激化，导致血管内皮细胞损伤，刺激基底膜进行性增厚，功能失常，造成周细胞死亡，微动脉瘤形成及其视网膜血管通透性增加；广泛的周细胞死亡可引起区域性视网膜血流量调节作用丧失，破坏毛细血管的完整性，出现无细胞结构的毛细血管，导致视网膜毛细血管闭塞，无血液灌注，引起血管周围的视网膜缺血，而缺血又刺激新生血管增殖因子的活化，继而引起新生血管形成，玻璃体充血水肿、纤维增殖和继发性视网膜脱离，最终导致失明。DR的发病机制虽然复杂，但其始动环节是高糖引起的糖尿病视网膜血管内皮(Vascular endothelial Cells，VECs)损伤。糖尿病可引起内皮细胞损伤及功能不全，导致炎性细胞浸入、血管平滑肌细胞增殖，增加细胞死亡，引发血管增生，最终导致粥样硬化、斑块破裂及血管再狭窄。糖尿病视网膜病变在很大程度上是由于血管内皮细胞损伤或功能障碍所致。

血管内皮功能改变是血管病变的病理基础，而内皮功能的异常也加速了糖尿病及其并发症的进程。血管内皮细胞也是胰岛素的靶器官之一，胰岛素与内皮细胞表面胰岛素受体结合后，促使其释放一氧化氮(nitrogen oxide，NO)增加而实现其血管舒张的生理功能。包括内皮细胞在内的细胞膜损伤引起胰岛素受体分布和功能变化，从而产生胰岛素抵抗，又促使内皮细胞功能进行性损害，使血管功能障碍发生、发展。血管内皮功能异常在糖尿病前期就已存在，随着血糖升高，血管内皮功能受损会逐渐加重。

内皮释放的NO具有一种血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞到内皮的粘附和内膜平滑肌细胞的增殖。它在许多关健性的心血管机理中是至关重要的。

目前西药治疗还缺乏特效的治疗糖尿病性视网膜病变的药物，而且还有一定的毒副作用。而传统中药药方存在有效成分不明确、含量偏低，不利于生产质量控制，而且疗效偏低。所以还需要寻求一种安全、有效，且副作用小的治疗方法方法。

牛蒡子(Fructus arctii)是牛蒡的干燥成熟果实，为历版《中国药典》收载，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功效。传统中医临床多用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痄腮丹毒等。现代药理学研究证明牛蒡子有抗肿瘤、降血糖、抗HIV和抑制血小板聚集等作用。临床上用牛蒡子治疗糖尿病及其并发症糖尿病肾病效果显著。药理实验也证明牛蒡子具有降低血糖和尿中蛋白质的作用。但是目前国内外均采用牛蒡子有效部分进行降血糖实验，而且其活性成分并不明确。

近年来，国内研究表明牛蒡子水提物、醇提物能显著而持久地降低大鼠血糖，对碳水化合物耐量增高，毒性较小；牛蒡子提取物对糖尿病大鼠肾脏病变有一定的改善，其作用机制可能与减轻细胞内蛋白非酶糖基化有关。

牛蒡子提取物中的成分中主要含有牛蒡子苷和牛蒡子苷元，牛蒡子苷(arctiin)及其苷元(arctigenin)如下结构式(I)、结构式(II)所示：

结构式(I)                   结构式(II)

专利ZL02133954.6公开了一种用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的牛蒡子总木脂素苷类提取物。其技术方案为：用乙醇等有机溶媒提取，精制，干燥，获得含50～90％(用紫外分光光度法测定)牛蒡子总木脂素苷类物质，或含牛蒡子苷15～70％(用高效液相法测定)的提取物为原料药配制用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的药物制剂。