[发明专利]思特芬姆的制备方法

说明书

本申请是申请日为2002年7月12日、申请号为PCT/DK02/00491的国际申请进入中国的、申请号为02813998.4、发明名称为“思特芬姆的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化合物思特芬姆(escitalopram)的制备，思特芬姆是公知的抗抑郁药氰酞氟苯胺的S-对映异构体，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃-腈，或者用于药物制剂制备的其药学可接受盐。

背景技术

氰酞氟苯胺是现在已经上市几年的公知的抗抑郁药，具有下面的结构：

它是选择性中心作用血清素(5-羟基色胺；5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。

在DE 2,657,013中第一次公开氰酞氟苯胺，相应于US 4,136,193。这篇专利文献概述了通过在合适的溶剂中与氰化亚铜反应从相应的5-溴-衍生物制备氰酞氟苯胺的方法。WO 0011926和WO 0013648中公开了通过用氰基置换5-卤原子或CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，n是0-8，制备氰酞氟苯胺的其它方法。

例如美国专利No 4,650,884公开了式II的二醇，4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羟基-1-丁基]-3-(羟甲基)-苄腈，和它在氰酞氟苯胺的制备中作为中间体的用途。

美国专利No 4,943,590中公开了思特芬姆，二醇II的对映异构体和它们的制备方法。公开过获得思特芬姆的两条途径，两条途径都是以外消旋二醇II起始的。在第一条途径中，二醇II与对映异构体酸衍生物，例如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯，反应，生成非对映体酯，通过HPLC或分级结晶将它们分离，具有右旋立体化学的酯被对映选择性地转化为思特芬姆。在第二条途径中，通过使用对映体纯酸例如(+)-二-对-甲苯酰酒石酸的立体选择性结晶而将二醇II分离成对映异构体，其中二醇II的S-对映异构体被对映选择性转化为思特芬姆。这两条途径涉及消耗昂贵的对映异构体纯的试剂并且给出相对低产率，导致它们在经济上和环境上在工业生产上是不可行的。美国专利No 4,943,590还公开了氰酞氟苯胺的药学作用的立体选择性，即S-对映异构体保留的5-HT-再吸收抑制作用，和相应的，所述对映异构体的抗抑郁作用。思特芬姆目前已经被开发为抗抑郁药。因此，预期思特芬姆的改进的制备方法。

本领域技术人员公知一些情况下通过液相色谱使用手性固定相可以分离两种对映异构体。通过对在所研究的对映异构体对的分离中有效的对映异构体有效的手性固定相筛选发现手性固定相，并且总是有效的适合目的的手性固定相。

常规液相色谱是消耗大量溶剂的间歇式方法，对于工业化生产一般不是经济可行的。本领域技术人员公知色谱分析方法，它的优点在于是连续的并且一般消耗减少量的溶剂。模拟流动床(SMB)色谱法是这样一种连续色谱法。

EP 563,388公开了一种模拟流动床(SMB)色谱法，其中旋光活性化合物的对映异构体被分离并且固定相包括手性材料例如纤维素酯包被的硅胶。

因此，期望在氰酞氟苯胺或者是制备氰酞氟苯胺的中间体的化合物的对映异构体的分离中有效的手性固定相。

先前没有人预想到手性固定相在分离给定的一对对映异构体中是有效的之方法。通过从大量可利用的手性固定相经艰苦试验选择手性固定相发现用于分离对映异构体对的手性固定相。

本发明的目的

本发明的目的是提供用于分离氰酞氟苯胺或者是制备氰酞氟苯胺的中间体化合物的对映异构体的新的经济可行的色谱法。

本发明的另一个目的是提供用于制备氰酞氟苯胺的新的任选被拆分的中间体。

发明概述

根据这里使用的，术语′对映异构体的分离′和′分离成对映异构体′指得到两种或多种级分，其中两种对映异构体之间的比例偏离1∶1的任何方法。术语′光学可拆分的′指任何这样的方法的产物。

根据这里使用的，术语′纯度′意思是以对映异构体过量百分比测定的对映异构体纯度(ee)。

根据这里使用的，术语′碳水化合物衍生物′意思是指主要能通过另一个取代基取代一个或多个羟基并且保持立体化学结构完整而从碳水化合物衍生的任何化合物。

根据这里使用的，术语′用于制备思特芬姆的中间体′和′氰酞氟苯胺制备中的中间体化合物′意思是用于思特芬姆制备的任何公知的方法中的任何中间体。