[发明专利]利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请号为200480003022.8，申请日为2004年11月4日，发明名称为“利福昔明的多晶型形式，它们的制备方法及其在药物制剂中的用途”。

本发明涉及利福昔明的多晶型形式α、β和γ、它们的制备方法和它们在制备用于口服或局部途径的药物制剂中的用途。

发明背景

利福昔明(INN；参见The Merck Index，第13版，8304)是一种属于利福霉素类的抗生素，即意大利专利IT 1154655中描述和要求保护的吡啶并咪唑并利福霉素，而EP 0161534描述和要求保护了其从利福霉素O(The Merck Index，第13版，8301)起始的制备方法。

这两篇专利均概括地描述了利福昔明的纯化，方法是在适宜的溶剂或溶剂系统中进行结晶，并在一些实施例中概略地说明了所得产物可以用乙醇/水7∶3的混合物结晶，并且在大气压力和真空下均可进行干燥。但既没有报道关于结晶和干燥的实验条件的信息，也没有报道所获得的产物的任何特征性结晶学特性。

由于先前未确定存在不同多晶型物，因此这两篇专利中所描述的实验条件均旨在得到从化学观点来看具有合适纯度的均匀产物，未涉及产物自身的结晶学方面。

现在已经出乎意料地发现存在一些利福昔明的多晶型形式，它们的形成取决于溶剂以及进行结晶和干燥的时间和温度条件。

在本申请中，基于它们各自特殊的衍射图，这些多晶型形式将在下文中被称为利福昔明α(图1)和利福昔明β(图2)，而具有高含量无定形成分的不充分结晶形式将被称为利福昔明γ(图3)。

利福昔明的多晶型形式通过粉末X-射线衍射技术来表征。

对于作为用于人用和兽用的药物制剂出售的具有药理学活性的化合物如利福昔明而言，这些多晶型形式的鉴定和表征以及同时对获得它们的实验条件的确定均是非常重要的。实际上，已知能包含在药物制剂中用作活性成分的化合物的多晶现象能够影响药物的药理学-毒理学性质。作为口服或局部形式的药物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改变它们的许多性质，如生物利用度、溶解度、稳定性、颜色、可压性、流动性和可加工性，从而改变毒理学安全性、临床有效性和生产效率特性。

上述内容可以被如下事实确证：即管理药品上市许可的批准授权的管理当局要求活性成分的生产方法要以就生产批次的多晶现象而言产生均匀和正确结果的方式进行标准化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物质的化学指导原则；CPMP/ICH/367/96-指导规范注解：新药成分和新药产品：化学成分的检测方法和验收标准；实施日期：2000年5月)。

在利福霉素抗生素领域，对上述标准化的要求已经被Henwood S.Q.，deVilliers M.M，Liebenberg W.和A.P.，Drug Development and IndustrialPharmacy，26(4)，403-408，(2000)进一步加强，他们证实：由不同生产商制造的不同生产批次的利福平(INN)具有差异，因为它们具有不同的多晶型特性，并因此显示出不同的溶解特性和各自药理学性质的相应改变。

通过使用在先专利IT 1154655和EP0161534中所概括性披露的结晶和干燥方法，已经发现在一些实验条件下获得利福昔明的不充分结晶形式，而在其它实验条件下获得利福昔明的其它结晶多晶型形式。而且，还发现一些在上述专利中绝对没有被披露的参数如保存条件和周围环境的相对湿度对决定多晶型物的形式具有令人惊讶的影响。

本专利申请的目的、即利福昔明的多晶型形式从未被发现或假设过，因为一般认为在所述的条件范围内，无论选择何种方法，总是可以获得单一的均匀产物，与用于结晶、干燥和保存的条件无关。

现在已经发现：α、β和γ形式的形成取决于结晶溶剂中水的存在、产物结晶的温度和干燥阶段结束时存在于产物中的水量。

现合成了利福昔明的α形式、β形式和γ形式，它们是本发明的目的。

而且，已经发现固态利福昔明中水的存在是可逆的，所以在适宜的环境条件存在下能及时发生水的吸收和/或转让；因此，利福昔明易于从一种形式转变为同样为固态的另一种形式而无需再次进行溶解和结晶。例如，当多晶型物α通过水合作用吸收水直至含量高于4.5％时，其转变为多晶型物β，反之，当多晶型物β干燥至水含量低于4.5％时，其转变为多晶型物α。