[发明专利]喹唑啉酮类化合物、包含该化合物的组合物及应用

说明书

本发明专利申请是于2000年10月26日递交的第00817783.X号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为有丝分裂驱动蛋白KSP之抑制剂的喹唑啉酮衍生物，其可用于治疗细胞增殖性疾病，如癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病、以及炎症。

发明背景

随着20世纪50年代早期由一种以抗疟性质而为人所熟知的亚洲植物中分离出的喹唑啉生物碱--3-[β-酮基-γ-(3-羟基-2-哌啶基)-丙基]-4-喹唑酮结构的阐明，刺激了喹唑啉衍生物的医药化学的发展。在寻求其他抗疟药的过程中，已合成了各种经取代的喹唑啉类化合物。其中特别重要的是合成了2-甲基-3-邻甲苯基-4-(3H)-喹唑啉酮衍生物。该化合物也称为甲喹酮，虽然对原虫无效，但发现是一种强效的安眠药。

因为甲喹酮的引入以及其作为安眠药的发现，人们已经开始研究喹唑啉酮及其相关化合物的药理活性。现已知喹唑啉酮及其衍生物具有广泛的不同生理性质，其中包括安眠、镇静、镇痛、抗痉挛、镇咳、以及抗炎活性。

已被描述有具体的生物应用的喹唑啉酮衍生物包括第5,147,875号美国专利，其公开了具有支气管扩张活性的2-(取代苯基)-4-氧代喹唑啉。第3,723,432、3,740,442和3,925,548号美国专利描述了一类可用作抗炎药物的1-取代-4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物。欧洲专利公布EP 0 056 637 B1公开了一类用于治疗高血压的4(3H)-喹唑啉酮衍生物。欧洲专利公布EP 0 884 319A1描述了喹唑啉-4-酮衍生物的药物组合物，其可用于治疗神经变性疾病、精神性疾病、以及药物和酒精诱发的中枢神经系统和周围神经系统疾病。

喹唑啉酮类药物是用于治疗细胞增殖性疾病(包括癌症)的众多药物中的一种。例如，PCT WO96/06616公开了包含喹唑啉酮衍生物的药物组合物，其用于抑制血管平滑肌细胞增殖。PCT WO 96/19224使用了该相同的喹唑啉酮衍生物来抑制mesengial细胞增殖。第4,981,856、5,081,124和5,280,027号美国专利描述了喹唑啉酮衍生物抑制胸苷酸合成酶的应用，所述酶催化脱氧尿苷单磷酸的甲基化，产生DNA合成所必需的胸腺嘧啶核苷单磷酸。第5,747,498和5,773,476号美国专利描述了用于治疗以酪氨酸受体激酶之过度活性或者不适当活性为特征的癌症的喹唑啉酮衍生物。第5,037,829号美国专利公开了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹唑啉化合物，其用于治疗在上皮细胞中发生的癌。PCT WO98/34613描述了包含喹唑啉酮衍生物的组合物，其用于减弱新血管形成以及治疗恶性肿瘤。第5,187,167号美国专利公开了包含喹唑啉-4-酮衍生物的药物组合物，其具有抗肿瘤活性。

其他用于治疗癌症的治疗剂包括紫杉烷和长春花生物碱。紫杉烷和长春花生物碱作用在微管上，该微管存在于各种细胞结构中。微管是有丝分裂纺锤体的初级结构成分。有丝分裂纺锤体负责基因组的复制模板向细胞分裂所产生的两个子细胞之一中的分布。假设这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏导致对癌细胞分裂的抑制，并诱发癌细胞死亡。然而，微管形成其他类型的细胞结构，包括用于神经过程的细胞内输送的轨道。因为这些药物不会特异性地靶向有丝分裂纺锤体，所以也产生一些副作用，限制了它们的应用。

提高癌症治疗药物的特异性是相当令人感兴趣的，这是因为如果能够降低与给药这些药物相关的副作用，可实现更高的治疗益处。传统上，癌症治疗中的巨大提高是与鉴别出通过新机理作用的治疗剂有关的。这其中的例子不仅包括紫杉烷，而且还包括作为拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类药物。由这两类药物来看，有丝分裂驱动蛋白对于新的抗癌药物是非常有吸引力的。

有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体形成及功能所必需的酶，但通常并不是其他微管结构的一部分，例如在神经过程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段都起到基本的作用。这些酶是将ATP水解所释放的能量转化为驱动细胞货位沿微管方向移动的机械力的“分子发动机”。足以完成该任务的催化域是一个约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白将微管组装成有丝分裂纺锤体的双极结构。驱动蛋白介导染色体沿纺锤体微管的移动，以及有丝分裂纺锤体中与有丝分裂特殊阶段相关的结构变化。有丝分裂驱动蛋白功能的实验干扰导致有丝分裂纺锤体的畸形或者功能障碍，经常使细胞休止和细胞死亡。