[发明专利]抗糖尿病制剂以及方法

说明书

本申请是申请日为2000年10月13日的发明创造名称为“抗糖尿病制剂以及方法”的中国专利申请(国家申请号为No.00818028.8，国际申请号为PCT/US00/28467)的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗首次用药的2型糖尿病患者的低剂量药用制剂，该制剂包含二甲双胍(优选使用量低于普遍接受的医疗实践使用剂量)和另一种抗糖尿病药，例如磺酰脲(如格列本脲)，所述制剂治疗糖尿病的疗效至少与现有技术的二甲双胍抗糖尿病制剂疗效大致相同，但是副作用明显降低，本发明还涉及使用所述制剂治疗糖尿病的方法。

背景技术

美国专利第3,174,901号公开了双胍类抗高血糖药二甲双胍，目前美国市场上销售的二甲双胍为其盐酸盐(Glucophage)，Bristol-Myers Squibb Company)。

2型糖尿病的诊断和治疗正在快速发展。目前普遍认为血糖控制存在差异。现今治疗糖尿病的目的是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以防止长期血糖升高的微血管和大血管并发症。糖尿病的诊断已经发生了显著变化，体现为采用新的ADA诊断和分类指南。直到现在，2型糖尿病治疗的口服治疗药物选择非常有限。1995年以前，在美国磺酰脲是主要口服抗糖尿病药。磺酰脲控制高血糖的机制之一是增强β细胞分泌胰岛素。自从1995年以来，治疗高血糖的抗糖尿病药新增了3类新药。二甲双胍为一种双胍类抗糖尿病药，其控制高血糖的辅助机制是抑制肝脏产生葡萄糖和增强外周摄取葡萄糖，由此降低胰岛素抗性；四氢噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰岛素抗性；α-糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖和米格列醇通过延迟膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波动。这些药物均适合单药治疗，一般在单药治疗无效之后，部分药物适合联合用药治疗。

1995年，对磺酰脲单药治疗不能控制血糖的患者加用二甲双胍，发现这两种药物对控制血糖或降低血红蛋白-Alc具有显著疗效。控制高血糖的不同机制相互补充而使得联合用药引人注目，而且治疗作用过程更合理。处方资料提示，大约60％二甲双胍应用是与磺酰脲联合应用。

下列文献公开了二甲双胍与磺酰脲格列本脲联合应用的实例：

(1)1997年5月22日公布的WO 97/17975(Barelli等，IstitutoGentili S.P.A.)(此后简称为Barelli等)公开了格列本脲与二甲双胍以1∶100重量比联合应用，格列本脲和二甲双胍的日剂量分别为15mg和1500mg，用于刚发病的糖尿病至最严重的病例，尤其是当以1∶100以上重量比第二次联合应用格列本脲-二甲双胍盐酸盐失败的情况下。

(2)Vigneri等，Treatment of NIDDM Patients with SecondaryFailure to Glyburide：Comparison of the Addition of Either Metformin orBed-Time NPH Insulin to Glyburide，Diatete & Metabolisme，1991，17，232-234，公开了联合应用1.5g/天二甲双胍和15mg/天格列本脲治疗应用15mg/天格列本脲继发性无效的NIDDM患者。

(3)Higginbotham等，二甲双胍治疗非酮症糖尿病的双盲试验，The Medical Journal of Australia，1979年8月11日，154-156，公开了用500mg二甲双胍每日两次治疗已经每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的结论是：“对磺酰脲治疗控制病情不佳的选定糖尿病，每日加用500mg低剂量二甲双胍两次可显著改善糖尿病控制”。

(4)1999年7月14日提交的美国申请序号09/353,141(以1998年7月15日申请的欧洲申请第98401781.4号为基础)公开了含二甲双胍和格列本脲的制剂，其中格列本脲的特定颗粒大小见下文介绍。

公开二甲双胍与格列吡嗪的联合应用的参考文献包括下列文献：

(1)格列吡嗪/二甲双胍联合治疗降低DIDDM低密度脂蛋白结合动脉蛋白聚糖，Edwards等，Diabetes，(46，增刊1，45A，1997)。

(2)格列吡嗪/二甲双胍联合应用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰岛素血症的胰岛素敏感性，Cefalu等，Diabetes，(45，增刊2，201A，1996)。