[发明专利]呋苄西林酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种半合成抗生素的合成方法，具体涉及一种呋苄西林钠中间体呋苄西林酸的合成方法。

背景技术

呋苄西林(别名呋脲苄青霉素、呋苄青霉素、呋布西林)为氨基青霉素的α-脲衍生物，是一种半合成广谱抗生素，对绿脓杆菌的作用较强，体外抑菌试验较羧苄西林约强16倍，与哌拉西林相似，其它抗菌作用类似氨苄西林。临床主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等敏感菌所致的各科感染，比如呼吸道感染、肝胆系统感染、尿路感染及败血症等。

呋苄西林最早由美国Bristol & Mayer公司研制。我国于20世纪70年代首次开发上市，1972年太原制药厂采用以呋喃糖醛为起始原料，经肟化、分子重排、酯化、氨苄西林成盐、缩合、呋苄西林酸成盐六步反应制备呋苄西林钾盐的合成工艺，为临床研究提供了中试钾盐制剂，但因其质量不稳，合成工艺条件苛刻，尤其是酯化一步所需设备精密度要求太高，不适合工业化生产，一直没有形成规范。直至上世纪九十年代，经过工艺改进，采用以α-呋喃酰脲基苯乙酸钠为起始原料，经酸酐化、6-氨基青霉烷酸(6-APA)成钠盐、缩合、呋苄酸成盐四步反应制得呋苄西林钠的合成工艺，才真正形成产业化生产。

上述生产工艺的具体方法是：1、酸酐反应：α-呋喃酰脲基苯乙酸钠、N-甲基吗啡啉与氯甲酸乙酯在丙酮中反应制得酸酐液；2、6-APA接钠反应：6-APA与氢氧化钠在水和丙酮的混和溶液中进行成盐反应；3、缩合反应：在水和丙酮的混和体系中，将步骤2的反应液倒入步骤1的反应液中，进行缩合反应制得呋苄西林酸反应液；4、以甲苯提取步骤3反应液中的丙酮后，通过加入盐酸酸化、氢氧化钠碱化，再盐酸酸化、氢氧化钠碱化两次反复提纯后，冻干制得呋苄西林钠。

然而，上述工艺仍存在以下几方面的弊端：

1、缩合工艺步骤中使用的溶剂相为水和有机溶媒的混合体系，由于酸酐忌水，使得部分酸酐水解破坏，导致成品呋苄西林钠盐质量较差，含量仅为65％左右(高效液相色谱法)，毒副作用大；

2、该工艺不能直接得到呋苄西林酸固体，产物缩合后经碱化、酸化、再碱化的几次提取后直接冻干，工艺繁锁且产率低，仅为70％左右，成本高；

3、制备工艺中使用的高毒溶媒甲苯容易造成环境污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产过程简单，产品纯度高、收率高，质量稳定的呋苄西林酸合成方法。

本发明的呋苄西林酸合成方法包括以下步骤：

1)将6-氨基青霉烷酸(6-APA)加入卤代烷烃中，搅拌下加入碱化剂使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a；

2)将α-呋喃酰脲基苯乙酸钠溶解在卤代烷烃中，在催化剂存在下加入酯化剂进行酯化反应，得到α-呋喃酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b；

3)于-20～0℃条件下，将溶液a滴加入溶液b中进行缩合反应，反应结束后，调整反应液的pH＝5.5～6.7，使溶液分相，回收有机相，留取水相待用；

4)在步骤3)所得水相中加入提取剂，混合后酸化至pH＝2～3，使静置分层，弃去水相，留取有机相待用；

5)在步骤4)所得有机相中滴加萃取剂，搅拌析出结晶，过滤、洗涤、干干燥得到呋苄西林酸。

上述制备方法中：

步骤1)中，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的一种，所述的碱化剂为二乙胺、三乙胺、一异丙胺、二异丙胺中的一种；

步骤2)中，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的一种，所述的催化剂为N-甲基吗啉或N-乙基吗啉，所述的酯化剂为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；

步骤3)中，是以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种的水溶液调整反应液的pH值，其水溶液的重量百分比浓度为5～10％；

步骤4)中，所述的提取剂为醋酸乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷、三氯乙烷中的一种，并以盐酸、硫酸、磷酸中的一种来酸化体系使其分层，使用的酸的体积百分比浓度为2～10％；

步骤5)中，所述的萃取剂为正己烷、石油醚、硅醚、环己烷中的一种或多种的任意比例混合物。

本发明呋苄西林酸的具体合成方法为：

1)将6-APA加入占其重量10～23倍的卤代烷烃中，搅拌下加入碱化剂使其溶解，碱化剂与6-APA的物质的量比为3.3～4∶1，待溶液澄清后得到溶液a；

2)将α-呋喃酰脲基苯乙酸钠溶解在占其重量14～28倍的卤代烷烃中，按照α-呋喃酰脲基苯乙酸钠∶酯化剂∶催化剂＝1∶0.98～1.15∶0.002～0.01的物质的量比加入催化剂和酯化剂，于室温下酯化反应1～2.5h，得到α-呋喃酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b；