[发明专利]辛伐他汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种辛伐他汀的制备方法。 

背景技术

辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前市场上最受青睐的降血脂药物之一，广泛的应用于治疗高血脂症，同时用于预防心脑血管疾病。目前制备辛伐他汀的方法有： 

(1)、洛伐他汀酰胺，以叔丁基二甲基氯硅烷为羟基保护试剂，咪唑为催化剂，碘甲烷为甲基化试剂，对2-甲基丁酸酯侧链进行甲基化的方法(美国专利USP4820850)； 

(2)、洛伐他汀酰胺不经羟基保护，直接进行甲基化的方法(美国专利USP6506929、USP4444784、USP6573385、USP6573392、USP6603022、英国专利EP0864596)； 

(3)、以氢氧化钾水解洛伐他汀，消除2-甲基丁酸酯侧链，然后进行内酯化反应得到二醇酯，用缩醛保护，再酰化、脱保护得到辛伐他汀(英国专利EP0033538、EP0511867、美国专利USP6384238)； 

(4)、利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解，从发酵液中提取、分离、纯化得到水解产物，然后与叔丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2，2-二甲基丁酰氯酰化，脱叔丁基二甲基氯硅烷保护基得辛伐他汀(美国专利USP4965200)； 

(5)、可降低二聚体杂质水平的提纯洛伐他汀和辛伐他汀的方法(美国专利USP6521762、USP6825362、USP6995277)。 

上述方法中，方法(1)反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高，所用的羟基保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷价格昂贵，且脱保护反应需要在强酸性条件下进行，工艺路线较长；方法(2)工艺路线短，但是甲基化的温度要求  十分苛刻，而且甲基化可能在分子的其它部位发生，从而引入副产物，导致最终产品的收率和纯度都不理想；方法(3)2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要高温、强碱和长时间反应(大约需要50h～60h)，而在此条件下，六元内酯环易开环，酰基难以完全除去，导致产品收率不高(40％左右)，并影响产品质量；方法(4)利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产；方法(5)纯化辛伐他汀产品中二聚体含量的方法，大多比较复杂，需要重结晶的次数较多。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种辛伐他汀新的合成方法，以降低生产成本，简化生产工艺。 

为解决上述技术问题，本发明结构式(I)辛伐他汀的制备方法是： 

a、洛伐他汀(II)与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III)；

其中R是氢、乙基、丁基或环丙基，R₁是乙基、丁基或环丙基； 

b、使用三烷基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)； 

其中R₂、R₃、R₄是叔丁基或甲基； 

c、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的α-碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V)； 

d、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺(VI)； 

e、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐(VII)； 

f、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀(I)。

本发明方法步骤b中，所用羟基保护试剂三烷基硅氯为三甲基氯硅烷，反应溶剂为四氢呋喃和环己烷所形成的复合溶剂，所得产物为洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚(VIII)。这样生成洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚(VIII)的反应完全后，过滤除去不溶物，可直接进行甲基化反应，在甲基化后的酸洗和水洗过程中，保护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺(VI)，简化了生成工艺，降低了生产成本； 

本发明方法步骤c中，甲基化产物(辛伐他汀酰胺二硅醚)经水洗后，保护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺；步骤f中，在酸性条件下(强酸与有机碱的缓冲液)进行环合酯化反应，可得到较高纯度的辛伐他汀粗品。