[发明专利]毛兰素的环糊精包合方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种毛兰素深度加工方法，特别是一种利用羟丙基-β-环糊精对毛兰素进行包合的方法。

背景技术

毛兰素为联苄类化合物，其结构式名称为3-羟基-4，3’，4’，5’-四甲氧基联苄，分子量318，其英文名称为erianin或dihydrocombretastatin A-4，溶于有机溶剂，极微溶于水。二十世纪90年代初，Cushman，M等人通过体外细胞培养的方法研究发现，毛兰素对体外培养的人体肺腺癌细胞株A-549、乳腺癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株HT-29、白血病细胞株MLM等的生长均有抑制作用，其作用机制与抑制微管蛋白聚合、抑制新生血管形成、收缩血管减少组织血流量等有关。

如上所述，毛兰素具有溶于有机溶剂、极微溶于水的物理性质，因此，一般需将其制成毛兰素盐的形式，达到增加其在水中的溶解度，再将毛兰素盐制成水溶性的口服制剂或供注射用的粉针剂或水针剂，这样做，从技术角度看虽然可行，但工艺相对较为复杂，成本也高。

中国发明专利CN1225242C公开了一种抗肿瘤药物毛兰素脂肪乳剂及其制备方法。该文献介绍了利用植物油作为脂肪乳剂原料毛兰素的溶媒。通过该方法获得的毛兰素脂肪乳剂稳定性较差，而且制备工艺要求复杂，制备过程中还需要提供氮气保护，成本较高。同时，由于脂肪乳剂形态限制，导致该产品应用方式也较为单一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种利用羟丙基-β-环糊精对毛兰素进行包合的方法。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种毛兰素的环糊精包合方法，包括以下步骤：

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3～5；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500～2000；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶8～1∶11；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物。

作为一种改进，步骤(2)中羟丙基-β-环糊精水溶液所处水浴的温度为40～60℃。

作为一种改进，步骤(2)中羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌的速度为800～3000r/min。

作为一种改进，步骤(2)中向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液的速度为1.5～5ml/min。

本发明的有益效果是：

(1)本发明工艺方法简单易操作，加工过程中使用的原料成本低廉且可回收，整个加工工艺所需设备成本也很低。

(2)毛兰素有效活性成分外层包裹的羟丙基-β-环糊精基团具有易溶于水的特性，这大大拓展了原本极微溶于水的毛兰素的应用方式，包合后的毛兰素可以制备成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液等，通过各种形式方便使用，利于人体吸收。

具体实施方式

本发明人曾于2003年提出的中国发明专利申请CN1218920C就介绍了一种从石斛中提取毛兰素的方法，可得到纯度在95％以上的毛兰素，达到供人体注射用标准。当然这不是获得毛兰素的唯一方法和唯一来源。

环糊精(简称CD)系环糊精聚糖转位酶作用于淀粉后经水解环合而成的产物。为水溶性、非还原性的白色结晶粉沫，常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。其中以β-CD在水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，故最为常用。β-CD呈筒状结构，其两端与外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子(如卤素、挥发油等)包含于环状结构中，形成超微囊状包合物外层的大分子(如β-CD)称为“主分子”，被包合于主分子之内的小分子物质称为“客分子”。β-CD对所能包含的分子大小有所限制，水中溶解度较低，在应用上又有一定的局限性，因此，加强开发性能更好、用途更广的γ-CD、CD衍生物显得十分重要，本发明所用的羟丙基-β-环糊精即为其中一种衍生物。

实施例1

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500；