[发明专利]芳基取代吡啶酮类衍生物抗肿瘤的药物用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，涉及一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类化合物用于制备抗肿瘤药物和药物组合物的用途。经药理活性测试，该类化合物具有显著抑制体外培养人食管癌细胞株(Eca-109)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)生长的活性，可期待作为防治食管癌、白血病及其相关肿瘤性疾病药物用途。

背景技术

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在得到逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几个特点：①以占恶性肿瘤90％以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-throughput screening)；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。

除了国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物研制外，传统的细胞毒性抗肿瘤药物仍是癌症治疗中与放疗等手段共同使用的不可或缺的一线治疗措施。美国国立癌症研究所(NCI)公布的业界正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质有许多已经将近完成临床实验或已经进入市场，如Bristol Myers Squibb研制的Rebeccamycin Analogue(NSC 655649)用于治疗小鼠白血病有效；Pharmacia Upjohn推出的烷化剂前药Bezelesin(NSC615291)用于治疗结肠癌等；Glaxo Wellcome推出的鸟嘌呤代谢干扰剂(NSC686673)用于治疗白血病、T细胞淋巴瘤等；日本麒麟研制的KPN5500(NSC650426)用于治疗人胃癌、结肠癌、食道癌等等。均说明细胞毒类抗肿瘤药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。

哌嗪类化合物具有广泛的药理活性，如常用药：镇静催眠药(Zopiclone)、磷酸二酯酶γ抑制剂(Sildenafil)、抗菌药(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌药(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪类衍生物作为抗肿瘤药物进行了广泛的研究[Groszkowski，S.等，J.Med.Chem.1968，11，621]，近年来许多用于抗肿瘤药物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.Drug Discovery Today 2003，8，229；Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001，44，3965]。

为了进一步探索发现新的高效、广谱细胞毒型抗肿瘤化合物，我们对本发明中的同时含有哌嗪环和吡啶酮环的化合物进行了针对人和小鼠肿瘤细胞的细胞毒活性研究。我们选择了体外培养人食管癌细胞株(Eca-109)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)作为药理试验评价模型。

本发明人发现，我们制备得到的6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物对于体外培养人食管癌细胞株(Eca-109)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有显著的生长抑制活性，说明该类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物具有可期待作为防治相关肿瘤性疾病药物之用途，由此完成本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一类芳基取代吡啶酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述衍生物选自一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类化合物及其可药用盐，具有下列结构：

化合物1-a：3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；

化合物1-b：3-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；

化合物1-c：3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；

化合物1-d：4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；