[发明专利]一种预防或/和治疗龋齿的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防或/和治疗龋齿的药物组合物，属药物领域。 

背景技术

龋病是人类最常见的感染性疾病之一，而粘附于牙面的菌斑则是致病菌生存代谢、致病的主要环境。变形链球菌为牙菌斑中的优势菌，具有很强的产酸、耐酸能力，是主要的致龋菌，也是口腔内的正常菌群[1，2]。目前用于预防或/和治疗龋齿的药物主要有氟化物和醋酸氯己定。 

氟化物：机理为抑制釉质、牙本质脱矿，促进其再矿化；抑制致龋菌生长代谢。氟化物主要通过影响牙菌斑内微生物的代谢，作用于细菌本身从而降低其致龋性[3]，比如抑制细菌的糖酵解，干扰致龋菌对糖的摄入，作用于H+/ATPase破坏细胞内环境的稳定等，是目前公认的一种有效防龋剂。研究发现150μg/ml的NaF能降低变形链球菌的活性，而9500μg/ml的NaF能在5min内杀死变形链球菌，约300～600μg/ml的NaF在18h内都有抑菌活性[4]。氟还可以同时作用于牙齿硬组织促进再矿化[5-6]，广泛应用于口腔预防领域以减少龋病的发生，但氟化物应用时其浓度往往较高，适宜和安全总摄入量0.05---0.07mg/公斤体重，抑制细菌的生长为100-250mg/L，杀死细菌的浓度为1000mg/L，平均致死剂量为4-5g，婴儿的致死剂量为0.25g，成人致死剂量为5-10g，在临床使用中，NaF的浓度低于100μg/ml时，没有药效，临床使用没有意义，但过多摄入会导致其并发证如氟牙症、氟中毒等的发生[7]，可导致耐氟菌株产生，因此在临床应用中，除了考虑其药效外，还必须考虑其安全问题。 

醋酸氯己定为广谱抗菌剂，有抗菌斑作用。其副作用：味苦及长时间使用可使牙齿及舌背黏膜着色，可引起口腔菌群失调。 

牙菌斑是一种典型的生物膜，后者是自然界绝大部分细菌的存在形式，主要由细菌和其分泌的胞外基质组成。胞外多糖是生物膜胞外基质的主要组成成分，具有多种生物学功能：使细菌易于黏附于固体表面；促进生物膜的形成和发展；与生物膜内细菌的耐药性密切相关；在疾病的发生和细菌共生聚集形成中起重要的作用[8-12]；等等。因此胞外多糖被认为是一种重要的致病因子。口腔链球菌族合成的胞外多糖主要是葡聚糖，根据胞外多糖对水的溶解性可分为以α-1，6糖苷键为主的水溶性多糖(water-soluble glucan，WSG)和以α-1，3 糖苷键为主的碱溶性多糖，即水不溶性多糖(water-insoluble glucan，WIG)[13-14]。有学者根据各自的特性将去除生物膜的方法分为以下几大类：1.机械去除；2.抗菌剂的使用；3.清除生物膜生长的必需物质；4.抑制微生物的黏附；5.促进脱黏附[15]。其中机械去除和抗菌剂的使用是目前最常用的方法。机械的方法对于一些不能达到的部位该方法就难以实施且无法完全清除生物膜。抗菌剂的使用可能导致菌群失调和细菌耐药性的产生，从而效果不理想。去除微生物生长物质的办法是不可能实现的。从粘附的角度控制生物膜则被认为是很有前景的方法。比如：减少多糖的合成，抑制细菌的粘附与集聚。Olofsson[16]等报道，N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)能减少细菌的粘附使细菌从钢丝表面脱落，该制剂作用于与多糖合成和分泌相关的酶从而减少EPS的合成，导致细菌黏附减少；一种酸果蔓果实的提取物NDM则能抑制GTF和FTF的活性从而影响细菌黏附[17]。而促进脱粘附的的研究目前很少，但已有一些文献报道：如放线伴放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)dspB基因的产物DspB蛋白，能水解N-乙酰葡萄糖胺的β-1，4糖苷键，使细菌从已形成的生物膜菌落上脱落并致使菌落之间的解聚[18]；又如增强粘液型铜绿假单胞菌8830藻酸盐裂解酶(alginate lyase)的表达能导致藻酸盐的降解和促进细菌的脱离[19]。