[发明专利]一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，具体的说，涉及碳链硒代的氟尿嘧啶类前药，与底物相比，本发明的氟尿嘧啶前药对癌细胞抑制作用更具有靶向性，能显著提高药物疗效，并大大降低氟尿嘧啶的毒性。同时本发明的前药还具有良好的亲水亲脂性，能显著提高药物的生物利用度。本发明还涉及所述前药的制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

核苷类药物氟尿嘧啶，对癌症具有确切的疗效，已在临床上用于治疗肿瘤或癌症化疗治疗。氟尿嘧啶也存在一些不足，如其毒副作用很大，病人长期用药会造成白血球下降以及恶心、呕吐等不良反应症状。并且氟尿嘧啶几乎不溶于水，从而也影响药物的生物利用度。

WO2004/052376A公开了降低抗癌药物毒性的方法，WO2004/103355A公开了增强抗癌药物疗效的方法，方法包括给予需要治疗的个体治疗有效剂量的抗癌药物和硒化合物，所述抗癌药物选自5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇、阿霉素和奥沙利铂，其中，由所述抗癌药物诱导的毒性比不存在该给予的硒化合物时诱导的毒性小，给予硒是在应用化疗药物之前、期间或者之后。已有技术没有披露将硒连接到抗癌药物氟尿嘧啶上，形成一种新的同时具有靶向和增效作用的氟尿嘧啶前药。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药。本发明技术方案如下：

一种具靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式I结构：

式I

其中：

R1选自氢、C_1～6烷基、C_3～6环烷基、C_3～6杂环基；

R2选自C_10～25烷基、C_10～25酰基，所述的烷基或酰基具有0～6个不饱和键；

R3、R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、C_1～6烷基、C_2～6烯基；

Y为直链或支链的具有0～4个不饱和键的C_1～10烷基链。

作为优选，上述所述的靶向、增效的氟尿嘧啶前药，其中：

R1为氢或2-四氢呋喃基；

R2为C_nH_2n+1，n为10～20的整数；

R3、R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、甲基、乙基或丙基；

Y为(CH₂)_m，m为1～6的整数。

作为一具体实施方式，本发明优选上述所述的式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中：

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基。

R1为2-四氢呋喃基，R2为十八烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚丙基。

R1为氢，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

R1为氢，R2为十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均为丙基，Y为亚乙基；

R1为2-四氢呋喃基，R2为十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基。

本发明还提供一种具有靶向、增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式(II)结构：

式II

其中：R1、R2、Y如上所述定义。

作为优选实施方式，上述所述的具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中，R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，Y为亚乙基。

作为本发明另一目的，提供一种制备式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药的方法，其制备过程和步骤如下：

由式(IV)制备得到式(III)化合物的步骤：

其中，R1、Y如上述所述定义；X为卤素，优选为氯或溴。

由式(III)制备得到式(II)化合物的步骤：

其中，R1、R2、Y如上述所述定义，R6为氢、C_1～6烷基或C_2～6烯基，优选为乙基。

优选由化合物III制备得到化合物II过程采用“一釜法”来合成

由式(II)化合物通过开环反应制得式(I)化合物的步骤：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述所述定义。

上述的整个反应过程，具有反应条件温和、选择性高以及产物收率高等优点。