[发明专利]TAT－N25多肽在治疗银屑病等细胞生长异常皮肤病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种融合多肽在治疗银屑病等细胞生长异常皮肤病中的用途，属于医药生物工程领域。

背景技术

银屑病俗称“牛皮癣”，是皮肤科常见、多发的顽固性皮肤病之一。根据银屑病的临床和病理特征，一般可分为寻常型、关节炎型、脓疱型、掌跖脓疱病、红皮病型、及连续性肢端皮炎六种类型。因该病顽固难治，因此被列为当今世界皮肤科领域的重要研究课题。

银屑病病因不明，其主要病理特点是表皮细胞异常增殖及角化不全，具体病理特征主要表现为：1.表皮角质形成细胞过度增殖和分化不全；2.真皮浅层微血管扩张；3.炎症反应。

临床上以往多以白血宁、乙亚胺、乙双吗啉、环磷酰胺等细胞毒类抗癌药，地塞米松、强的松、倍他米松等激素类药物，免疫抑制剂以及表皮细胞分化促进剂维甲酸等药物治疗。因以上药物及其配制的各种制剂，只能作用于银屑病的单一病理变化并对机体肝、肾和免疫功能有严重损坏作用；部分患者用后虽有一定的短期效果，但停药后病情反跳加重恶化的毒副作用，已使不少患者深受其害。

治愈或全面改善银屑病病情的有效方法是很需要的。这种方法应该理想地控制表皮细胞异常增殖及角化不全并抑制在病患部位的炎症反应。本发明中叙述的融合多肽就满足了这一需要并具备上述优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种融合多肽，该融合多肽包括：抑制细胞生长、促进细胞分化的多肽和穿透细胞膜的多肽或分子，穿透细胞膜的多肽或分子将抑制细胞生长的多肽带入细胞中。经过实验证明了这一融合多肽具有抑制表皮细胞生长、促进表皮细胞分化的能力，此外，该融合多肽也能有效地抑制银屑病人的病理变化，并取得显著疗效。

融合多肽已在专利申请200710051286.6公开，融合多肽包括：抑制细胞生长、促进细胞分化的多肽和穿透细胞膜的多肽或分子，抑制细胞生长的多肽与穿透细胞膜的多肽或分子通过化学共价健连接，或抑制细胞生长的多肽与穿透细胞膜的多肽在细胞中表达成融合多肽。

融合多肽的抑制细胞生长的多肽与纯化融合多肽的标签蛋白连接。

抑制细胞生长促进细胞分化的多肽是由磷脂酰肌醇-3-激酶的调节亚基p55PIK中氨基端25个氨基酸残基组成的N-25多肽，其序列为：甲硫氨酸-天门冬氨酸-精氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸-丙氨酸-天门冬氨酸-色氨酸-精氨酸-谷氨酸-缬氨酸-甲硫氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-酪氨酸-丝氨酸-苏氨酸-谷氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸(MDRDDADWREVMMPYSTELIFYIEM)，或是从该多肽氨基端连续或间断地缺失或取代1-12中任意数值个氨基酸残基得到的多肽之一，或是将所述多肽的序列经过一个或几个氨基酸残基的添加得到的具有抑制细胞生长活性的多肽之一。

穿透细胞膜的多肽是衍生于HIV病毒TAT蛋白的多肽，其序列为：酪氨酸-甘氨酸-精氨酸-赖氨酸-赖氨酸-精氨酸-精氨酸-谷酰胺-精氨酸-精氨酸-精氨酸(YGRKKRRQRRR)。

TAT多肽在TAT-N25融合多肽中的作用为帮助N25多肽进入细胞，发挥N25的药效作用。除了TAT外，目前已知有其他多肽，比如来自×蛋白的TDT多肽，序列为×××××，也具有类似的帮助多肽穿透细胞膜的功能。其他分子如多聚赖氨酸，某些脂质体也能帮助N25或其他多肽穿透细胞膜。我们预计上述分子和N24通过共价或非共价结合组成新的化合物也应具有TAT-N25类似的药效。

用于纯化融合多肽的标签蛋白是寡聚组氨酸标签，其中组氨酸数目为5-10中的任意数值个。

抑制细胞生长的N25多肽与穿透细胞膜的TAT多肽或分子通过化学共价健连接成融合多肽(TAT-N25多肽)在治疗银屑病及其他皮肤细胞增生和分化异常导致的疾病中的用途。

治疗细胞生长异常相关皮肤病及银屑病的TAT-N25多肽药物，将TAT-N25多肽以及药学上可接受的药剂配制而成的多肽软膏。

TAT-N25多肽软膏，其特征在于：按重量百分比计：十八醇：3％；单硬脂酸甘油酯：6％；甘油：10％；液状石蜡：10％；白凡士林：3％；三乙醇胺：0.1％；十二烷基硫酸钠：0.2％；羟苯乙酯：0.1％；TAT-N25多肽：0.2％；水：60％；尿素：7.4％。

融合多肽药物应包括含有或应用该融合多肽以药学上可接受的药剂进行组合的内外用药物。

N25多肽也能和其他能帮助N25进入细胞膜的多肽或其他分子通过共价或非共价链接制成新的具有治疗细胞生长异常相关皮肤病及银屑病的药物。