[发明专利]一种静脉注射用水飞蓟宾类化合物乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种静脉注射用乳剂，特别是一种水飞蓟宾类化合物乳剂及其制备方法，属医药药物领域。

背景技术

我国是肝病高发国家，目前约有现症的慢性乙型肝炎患者3,000万人，1.2亿乙肝病毒携带者。肝病患者大都伴有胆囊疾病，用药周期较长，难以彻底治愈，反复发作的情况较多。

水飞蓟宾(Silibinin；SL)是从菊科植物水飞蓟种子中提取精制而得到的类黄酮化合物，其化学结构式如下：

据报道，水飞蓟宾及其同分异构体对肝细胞膜有稳定作用，它能阻止或避免溶解的细胞成分(例如转氨酶)流失。水飞蓟宾可限制某些肝毒性物质(如：α-鹅膏菌素)穿透进入细胞内部，增强蛋白质合成能力，增强肝细胞的修复能力和再生能力，临床上广泛用于治疗急、慢性肝炎，初期肝硬变，肝中毒等疾病。然而，水飞蓟宾及其同分异构体的水溶性差，其口服生物利用度较低(含70％～80％水飞蓟素的标准提取物，从动物和人胃肠道仅能吸收20％～30％)，代谢较快，因此需频繁给药才能保证血药浓度在有效范围内，而频繁给药又易导致积蓄中毒。

同时，对于水飞蓟宾类化合物的注射剂，目前也未见在市场上出现，因其普通的注射剂需要添加大量的助溶剂或增溶剂等辅料，这必然会增加其毒性和刺激性，增加临床用药的风险。

而乳剂作为药物载体却具有以下优点：1.作为油相的大豆油及作为乳化剂的卵磷脂，对机体的安全性已被确认。大豆油和卵磷脂作为注射用辅料已被我国和世界其他多国药典所收载。2.乳剂中液滴的分散度很大，生物利用度高。3.乳剂中的液滴能够起到控制扩散的作用，可使药物缓释化，延长半衰期。4.能够提高药物对靶组织的靶向性，特别具有较强的肝被动靶向性，可达到高效、低毒的效果。

但是，使用乳剂作为药物载体有两个关键问题需要解决：1.能否将药物制备成乳剂取决于药物本身的理化特性及其临床适应症，并非任何原料药均适合制备成乳剂，也没有任何一个载药乳剂的处方和制备工艺是能够直接套用已有技术简单获得。2.将药物制备成乳剂后能否达到预期的效果是无法简单推知的，必须进行试验加以验证。迄今为止，国内外尚未见任何有关水飞蓟宾脂肪乳剂的文献及专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种静脉注射用水飞蓟宾类化合物乳剂及其制备方法，它是以水飞蓟宾或其同分异构体的一种为主要活性成分，加上药学上常用的甘油三酯类化合物、乳化剂、注射用水或制药用水，经乳化技术制备而得到。

体外研究发现，脂质乳剂可被激活的巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞所摄取。静脉注射乳剂后，由于炎症的存在，使得有较正常组织更多的大量蓄积的单核巨噬细胞可摄取和清除血循环中的脂质，从而使乳剂载体可选择性地在炎症部位蓄积，使其成为抗炎药物的理想载体。在通常的药物治疗中，能够达到病变部位的药物仅为给药量的1％甚至更少，而利用乳剂与炎症病变部位的特殊亲和性，可使病变部位药物量高于正常部位的数十倍至数百倍，从而显著提高了药物治疗指数。

由此可见，药物是否适宜制成乳剂，应考虑药物本身的药理活性。研究表明：水飞蓟宾及其同分异构体对肝细胞膜有稳定作用，它阻止或避免溶解的细胞成分(例如转氨酶)流失。水飞蓟宾可限制某些肝毒性物质(如：α-鹅膏菌素)穿透进入细胞内部，增强蛋白质合成能力，增强肝细胞的修复能力和再生能力。因此，将水飞蓟宾制成乳剂，可以将水飞蓟宾的疗效与靶向给药技术理想结合。

在确定水飞蓟宾适合制成乳剂后，进而应考虑其能否制成乳剂。一般而言，药物能否制成乳剂，主要取决于其在甘油三酯类化合物中及水中的溶解行为。因此，首先应对水飞蓟宾在各种药用溶剂中的溶解行为进行研究，进而优选处方。经过实验研究发现：水飞蓟宾在甘油三酯类化合物(如大豆油)中的溶解度与在水中的溶解度均较差，但对其油水分配行为的研究表明，水飞蓟宾在等体积的油水两相中的含量比例约为22：1～24：1，通过特殊的方法增加乳化剂的量，其油水分配系数可达30：1～33：1。此溶解特性表明：水飞蓟宾亲脂性明显大于亲水性，可以被制备成乳剂。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：