[发明专利]丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用，属医药领域。

背景技术

丹参酮IIA(tanshinone IIA)是中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的主要有效成分，也是 中国药典2005年版一部收载的丹参药材的指标成分。丹参酮IIA具有广泛的药理活性，如保 护内皮细胞、抗心肌缺血、改善血液代谢、抗氧化、降低自由基水平、抗动脉粥样硬化、预 防心绞痛与心肌梗塞等，近年来研究发现丹参酮IIA还具有保护肝脏，抗肝纤维化，抗肝癌 的作用。

丹参酮IIA为脂溶性成分，水中难溶，且易降解，不稳定，难以将其直接制备成可供临 床使用的注射液。另一方面，丹参酮IIA口服吸收差，生物利用度低(仅为2～3％)。现有文 献(李瑞环，王玲.丹参酮IIA的药理研究进展.现代中西医结合杂志，2006，23(15)，3303～ 3305)报道关于丹参酮IIA的肝病药效学研究主要是采用体外细胞培养技术进行。刘永忠等报 道丹参酮IIA具有保护肝脏与抗肝纤维化作用(刘永忠，王晓东，刘永刚.丹参酮IIA对四氯 化碳损伤原代培养大鼠肝细胞的影响.中药材，2003，23(6)，415～417)，钟志宏等发现丹参 酮IIA可抑制肝癌细胞的生长并诱导其凋亡作用(钟志宏，陈文贵，柳永和等.丹参酮IIA抑 制HepG2细胞生长及诱导其凋亡的试验研究.中南大学学报(医学版)，2007，32(1)，99～103)。 然而，上述有关丹参酮IIA在肝病药效学方面的研究受制剂学技术的限制，只能在实验中使 用二甲亚砜(DMSO)或乙醇作为溶剂将丹参酮IIA溶解后进行体外细胞试验。众所周知，二甲 亚砜(DMSO)对红细胞细胞膜亲合作用大，易穿透细胞膜破坏其完整性，且可溶解细胞膜的类 脂化合物，从而产生溶血作用；高浓度乙醇也易穿透人红细胞细胞膜，使红细胞变性并产生 溶血。因此，倘若将丹参酮IIA溶解于DMSO或无水乙醇中，静脉给药后都必将产生极强的 溶血作用。由此可见，现有技术仍无法解决丹参酮IIA在治疗肝病中的应用问题。

发明内容

本发明涉及丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用。所述的肝病包括脂肪性肝炎、病毒性 肝炎、肝纤维化及肝癌。

发明人于本发明前申请了药用组合物专利(授权公告号CN100362993C)。本发明是在上述 发明成功解决了丹参酮IIA体内研究给药途径难题的基础上，通过动物体内分布与药效学研 究，令人意想不到地发现丹参酮IIA乳剂在治疗脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌 方面都有显著效果。

发明人根据丹参酮IIA的脂溶性特点，将其溶解于注射用油中，经乳化技术制备成亚微 乳注射液，并考察了制备的丹参酮IIA乳剂静脉给药后的体内分布特性，进而研究了其在治 疗肝病方面的药效。发明人经研究发现：丹参酮IIA乳剂经静脉注射给药小鼠后，在肝脏的 分布浓度最高，具有明显的肝靶向性，且可长时间维持较高的肝药浓度。上述结果有利于丹 参酮IIA更好地发挥对肝病的治疗作用。此后的药效学研究结果显示：丹参酮IIA乳剂静脉 给药后(0.5～2mg/千克体重/天)，脂肪性肝炎、病毒性肝炎及肝纤维化的实验组与对照组比 较，药效均有显著差异；丹参酮IIA乳剂静脉给药后(1～5mg/千克体重/天)，肝癌动物的实 验组与对照组比较，药效亦有显著差异。

根据上述研究结果，参照《中药药理实验方法》(陈奇主编，人民卫生出版社出版)一书 中第205页所载“实验动物与人用药量的换算”及静脉脂肪乳剂的常规用量，发明人推算出 丹参酮IIA乳剂的人用临床剂量，并将其作为权利要求的一部分。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但 不应将其理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现 的技术均属于本发明的范围。其中试验例2～3和实施例1～5所述的丹参酮IIA乳剂均为试 验例1所制得。

试验例1丹参酮IIA乳剂的制备

将12g注射用磷脂、3g帕洛沙姆188及22g注射用甘油溶解分散于700ml预热至80℃的 注射用水中，制备成均匀分散的水相；另取1000mg丹参酮IIA及300mg油酸加入200g预热 至80℃的注射用油中，溶解完全后得油相；将油相缓慢加入高速搅拌(10000转/分钟)的水相 中，保持搅拌10分钟，制备得橙黄色初乳；将初乳加注射用水至1000ml，置高压乳匀机内 匀化3次(50～150MPa)，充氮灌装，灭菌，即得丹参酮IIA乳剂。