[发明专利]2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物。具体而言，涉及一类2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、包含该化合物的药物组合物及其在制备治疗和/或预防代谢系统紊乱的疾病(例如糖尿病、代谢综合症、高血压、肥胖等)中的用途。

背景技术

1、葡萄糖激酶

葡萄糖激酶被认为是己糖激酶IV或己糖激酶D，是四种己糖激酶中的一种。它是一个单节显性变构酶，其底物为葡萄糖。它由448个氨基酸残基组成，折叠成大小不等的两个结构域，中间凹槽为连接域，葡萄糖分子磷酸化的活性位点和小分子活化剂的变构位点都位于该连接域中。该酶在ATP的存在下，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，是葡萄糖代谢的第一步反应。因此葡萄糖激酶作为葡萄糖吸收和代谢的限速酶调节体内葡萄糖动态平衡。

在肝细胞中，葡萄糖激酶促进糖原生成和肝糖代谢；在胰岛β细胞中，葡萄糖激酶作为葡萄糖感应器调节“葡萄糖刺激-胰岛素释放(GSIR)”阈，增加胰岛素分泌，调节血糖平衡。

2、葡萄糖激酶与代谢类疾病

糖尿病的发病与胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷两方面有关，现已明确糖尿病为多基因遗传因子所决定，故从这两方面均提出了一些候选基因，如葡萄糖转运蛋白-1，4基因，胰淀粉样多肽基因等，葡萄糖激酶基因也在其列。青年发病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes ofthe young，MODY)是一种特殊类型的糖尿病(美国ADA糖尿病分型)。至今，葡萄糖激酶基因与MODY的关系已在不同人种中发现了不同的等位基因，其类型和数目都不同，提示葡萄糖激酶基因与MODY的发病密切相关，其基因多态性在MODY的发病中有明显作用。研究还发现葡萄糖激酶基因突变直接导致葡萄糖激酶活性下降，提示葡萄糖激酶基因突变是25岁以下的青少年糖尿病最重要的基因原因。

另一方面，葡萄糖激酶促进肝糖原合成，刺激胰岛素分泌及催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖均是葡萄糖代谢中极为关键的过程。因此，葡萄糖激酶活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要的作用。研究发现，在糖尿病个体中普遍存在着葡萄糖激酶活性下降。但是目前尚无法确定这种葡萄糖激酶活性下降究竟是原发性改变，还是继发性改变。另有一些研究表明，提高葡萄糖激酶活性可显著降低血糖。

3、小分子活化剂对葡萄糖激酶活性的影响

晶体结构分析表明(Kamata K，Mitsuya M，Nishimura T，et al.Structural basis for allosteric regulation of the monomeric allostericenzyme human glucokinase.Structure.2004.12(3)：429-438)，葡萄糖激酶存在三种不同的构象，即关闭型(Closed form)、开启型(Open fprm)和超开启型(Super-open form)。其中，前两种为活性构象，第三种为非活性构象。当小分子活化剂结合到葡萄糖激酶活性构象变构位点后，葡萄糖激酶就不能回复到非活性构象，只能以两种活性构象存在，所以葡萄糖激酶的活性得以增强。

作为一种新型的治疗II型糖尿病的靶标，葡萄糖激酶小分子活化剂具有减少肝糖输出和促进β细胞胰岛素分泌的双重降血糖作用，从而产生类似于临床上联合用药的治疗效果，展现出了良好的降低血糖的能力。它初步展现了与磺脲和双胍类药物类似的降血糖功效，而且更重要的是，在药理模型中葡萄糖激酶小分子活化剂不会引起低血糖的发生，同时它也不会产生一系列严重的副作用，例如脂肪和体重的增加。

但是，现有的葡萄糖激酶小分子活化剂对于葡萄糖激酶的活性偏低、溶解性不良、生物利用度过低，同时还存在急毒性、代谢稳定性差等诸多缺陷。本发明通过提供一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物，改善了葡萄糖激酶小分子活化剂的活性和药理性质。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物，其为通式I表示的2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供一种用于治疗代谢系统疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的上述2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，并包含药学上常规辅剂。