[发明专利]新型乙二胺衍生物有效

申请号：	200810042060.4	申请日：	2008-08-26
公开（公告）号：	CN101468958A	公开（公告）日：	2009-07-01
发明（设计）人：	孟庆义;陈义朗;刘亦斌;罗会兵	申请（专利权）人：	上海阳帆医药科技有限公司
主分类号：	C07C271/20	分类号：	C07C271/20;C07C269/04;C07D317/40;A61K31/27;A61K31/357;A61P31/06
代理公司：	上海专利商标事务所有限公司	代理人：	徐迅
地址：	201203上海市浦东***	国省代码：	上海;31
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摘要：
搜索关键词：	新型乙二胺衍生物
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【说明书】：

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物化学、药理学和药代动力学领域，更具体而言，涉及抗结核杆菌药物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是结核杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一。在人类结核中，最常见的是肺结核。时至今日，肺结核依然严重危害着人类的健康，是目前导致死亡人数最多的传染性疾病之一。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌，仅在2005年，全世界共有160万人死于结核。肺结核也是引起艾滋病患者死亡的主要原因之一。

目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点：治疗周期长，通常需要1年以上，这是潜伏性的结核杆菌对药物不敏感所致；不良反应较为严重，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝病，乙胺丁醇可导致视神经损害；特别是现有药物对迅速蔓延的多药耐药结核杆菌(MDR-TB)治疗效果很差甚至无效。

鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；能够缩短疗程；对潜伏期结核杆菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；能够口服给药。

乙胺丁醇是由Lederle Laboratories在二十世纪五十年代开发出的抗结核药物，是临床上应用广泛的抗结核药物之一。然而，乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)较高，约为5μg/mL，而且长期使用乙胺丁醇还会对视神经造成损害，因此人们一直没有停止对乙胺丁醇的结构进行改造。

乙胺丁醇

美国的Sequella公司合成了一系列乙胺丁醇衍生物，从中筛选发现了SQ109

SQ109

US20040019117所提供的化合物具有比乙胺丁醇更强的抗结核活性，特别是对耐药性的结核杆菌有很好活性。然而，SQ109由于首过效应严重，导致其口服生物利用度很低[British Journal of Pharmacology，2006，1-10；Current Medicinal Chemi stry，2008，15，809-825]，严重限制了其临床应用的前景。

因此，本领域迫切需要开发抗结核活性好且生物利用度高的药用化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类抗结核活性好且生物利用度高的药用化合物。

在本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，R为至少具有3个氧原子的取代基。

在另一优选例中，式中的R为：

式中，R₁和R₂可独立为氢、未取代的或具有1-3个取代基的C₁-C₆烷基，其中所述取代基选自：卤素、氨基、或羟基。

在另一优选例中，R₁和R₂独立地为H或未取代的C₁-C₆支链或直链烷基。

在另一优选例中，R₁为H或C₁-C₃烷基；和/或R₂为未取代的C₃-C₆烷基。

更佳地，所述的化合物选自下组：

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金刚烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯(I-a)；

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金刚烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯马来酸盐(I-b)；