[发明专利]螺[(5β,6β,15α,16α－二亚甲基－雄甾－5,7－二烯－3－酮)－17α－2′－(1′－氧－环戊烷－5′－酮)]及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾族化合物及其合成方法，特别是螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]化合物及其合成方法。

背景技术

甾族化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，甾醇，维生素D，胆汁酸，许多性激素，肾上腺皮质激素，某些致癌烃，甾族皂素以及甾族生物碱等均属此类。业已发现许多甾族化合物具有十分重要的生理作用，因此甾体化学很自然成为医疗与制药工业中至为引人瞩目的领域。很多甾族化合物具有特殊生理效能。例如，激素、维生素、毒素和药物等是重要的生物调节剂。

屈螺酮(DRSP)由17α螺甾内酯衍生而来，其生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，是一种具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型全成孕酮。屈螺酮与盐皮质激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。(W.Oelkers，Drospirenone，a progestogen with antimineralocorticoid properties：a shortreview，Mol Cell Endocrinolog，2004，217(1-2)：255-261)其抗雄激素作用，减弱了皮脂腺活性，抑制不良反应如痤疮。含屈螺酮3mg与炔雌醇(EE)0.03mg配伍的单相口服避孕药在欧洲已经上市，商品名为Yasmin(德国先灵公司生产)，是一种新型、低剂量、单向口服避孕药。DRSP无论单独或与炔雌醇(EE)联合应用均有拮抗醛固酮的作用。

文献报道的合成方法主要有三条路线(US：4129564[P]，1978；US：4614616[P]，1986，US：6121465[P]，2000；WO：9806738[P]，1998；GB：1550568[P]，1979；DE：3626838[P]，1988)，不足之处都是不能利用国产原料进行合成，关键中间体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮需要由发酵的方法制备，引入17螺内酯的试剂国内也不能进行生产。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]。

本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用了的反应路线为：

根据上述反应路线，本发明采用如下技术方案：

一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，其特征在于该化合物的结构为：

一种上述的螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：

a.将去氢表雄酮和溴化铜按1∶(2.5～3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应6-24小时；趁热过滤，去除滤液中的甲醇后加入水和二氯甲烷振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除滤液中的溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮；

b.将上述制备的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1∶(1.5～2)的摩尔比溶于甲苯中，并加入催化剂用量的对甲基苯磺酸，回流反应至油水分离器中不再有水分出，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7，有机层用无硫酸钠干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂，得黄色粘稠物，该粘稠物再用甲醇重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮；

c.惰性气氛下，将上述的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮和叔丁醇钾按用1∶3～1∶3.2的摩尔比溶于二亚甲砜中，反应12-24小时，反应物混合物用0～5℃水析，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到固体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮，重结晶剩余的母液旋干，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮；