[发明专利]6－甲氧基－4’，7－二羟基异黄酮4－位羰基含氮衍生物及其药用用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及化合物6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮(黄豆 黄素)4-位羰基的含氮衍生物，制备方法和在药学上的应用。

背景技术

大豆异黄酮(Soybean isoflavones)是大豆等在生长过程中形成的一类次生代谢产 物，是一种生物类黄酮，主要是指以3-苯基苯并吡喃酮为母核的化合物，人体内不能 合成。其在自然界中分布有限，主要存在于豆科植物中，以大豆中的含量为最高，故 称为大豆异黄酮。大豆异黄酮是植物雌激素的一种，具有与雌激素相似的分子结构与 分子量，对女性体内雌激素水平具有双向调节作用。研究显示，当人体内雌激素水平 过低时，大豆异黄酮对人体可起到补充雌激素的作用；而在体内雌激素水平过高时(如 乳腺增生、子宫肌瘤等)，大豆异黄酮又会阻止雌激素过量作用于女性靶器官，从而使 女性体内雌激素活性保持平衡。因此大豆异黄酮又被称为女性雌激素水平的调节器。

有流行病学研究显示，中国、日本和其他亚洲国家大豆摄入量高的人群，其乳腺 癌、前列腺癌、结肠癌和子宫癌等的发病率通常较低。Ingrain报告的病例对照研究提 供了比较确定的结果，显示对代谢物为雌马酚(equol)和木脂肠内酯的植物雌激素摄入 量高的妇女乳腺癌发病危险性确实降低。Pietinen等的病例对照研究提示血清低浓度 的肠内脂(enterolac-tone)与妇女乳腺癌发生危险性呈负相关，比值比(OR)为0.3， P＜0.03。Hulten等流行病学研究也显示了类似结果。美国学者Wu报告1995～1998年间 对美籍亚裔妇女的人群病例对照研究，发现亚裔妇女每天异黄酮摄人量为12mg，尽管 只有最近中国上海报告的1/3，但已经发现儿童期大豆异黄酮摄人与其乳腺癌发病率 低有关(风险系数为0.77)，而成人期继续服用可进一步降低乳腺癌发生(风险系数为 0.53)。大豆异黄酮的生物活性成分如今已成为世人注目的研究焦点。

目前，已经明确大豆异黄酮抗肿瘤机制有以下6个方面：(1)类似女性雌激素及抗 雌激素作用；(2)抑制与肿瘤相关酶活性作用，特别是对酪氨酸激酶；(3)在肿瘤细胞 增殖阶段，具有抑制血管增生作用；(4)消除活性氧，从而具有抗氧化作用；(5)调 节细胞周期；(6)染料木素(Genistein)具有抑制部分与DNA切断有关酶活性的作用。 总之，大豆异黄酮可通过不同机制起到一定的预防肿瘤效果，特别是弱雌激素作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种黄豆黄素，具体涉及6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮4- 位羰基的含氮衍生物。

6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮是大豆异黄酮的主要成分之一，俗称黄豆黄素或大 豆黄素(Glycitin)，本发明提供的化合物6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮4-位羰基的 含氮衍生物，经体外实验证明，该类衍生物表现出对A-549人肺癌细胞株显著的抑制作 用，具有抗肿瘤活性。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的药用用途，具体是所述化合物在抗肿瘤 方面的用途。

本发明所提供的6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮4-位羰基的含氮衍生物具有式1 的结构，

其中X＝-OH，-NH₂，-R，-Ar，-OR，-NHR，-OCOR，-NHCOR或-NHSO₂R，其中所述 的R为，含1-8个碳原子的烃基，包括烷烃基，烯烃基和芳烃基。

本发明的化合物通过下述方法制备：

采用式2的6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮与各类含氮羰基试剂直接缩合制得，

所述的含氮羰基试剂选自盐酸羟胺，水合肼，取代苯肼或含1-8个碳原子的伯胺； 或，

采用式3的X＝-OH的6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮-4-酮肟与各类烃化试剂或 酰化试剂反应制得，

所述的烃化试剂或酰化试剂选自含1-8个碳原子的卤代烃，含1-8个碳原子的酰 卤化合物或含1-8个碳原子的磺酰卤化合物；

或，

采用式4的X＝-NH₂的6-甲氧基-4’，7-二羟基异黄酮-4-酮腙与各类烃化试剂或 酰化试剂反应制得，