[发明专利]一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物及其制备方法，以及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤(癌症)是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。

以DNA为靶点设计合成抗肿瘤药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征，如具有三个或者更多的近似平面芳环结构；平面芳香体系带有正电荷；一条或者几条在生理条件下能带正电荷的侧链。它们的抗癌作用的机制主要是通过与端粒DNA相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的增值。

甲基吲哚喹啉是一种自然界中比较稀少的生物碱，其中白叶藤碱(cryptolepine)是该类化合物的典型代表，母体结构为5-甲基吲哚喹啉结构，具有四个平面芳环，在自然界常以季铵盐的形式存在，在5位N上带一个正电荷。白叶藤碱早在1929年从西非的植物cryptolepissanguinolenta(Periplocaceae)中分离出来。这类化合物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了5-甲基吲哚喹啉通过干扰拓扑异构酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998，37，5136-5146)。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的5-甲基吲哚喹啉的生理活性，但这些修饰都是集中在四环母体上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983；J.Med.Chem.2001，44，949-960；J.Med.Chem.2001，44，3187-3194)。以甲基吲哚喹啉的母核为基础进行结构改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲引哚喹啉衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的：

一种脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物，其化学结构式如式I所示(以下简称为式I化合物)：

式中，n为1、2、3或4；

R₁、R₂可以不同，分别为H、F、Cl、Br、C_1-6的烷基或C_3-6的环烷基；R₁、R₂也可以相同，为H、F、Cl、Br、C_1-6的烷基或C_3-6的环烷基；

R₃为OH、NH₂或NHR₄；

R₄为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基或NR₅R₆；

R₅、R₆可以不同，分别为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；R₅、R₆也可以相同，为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；

X为C、N、O或S。

上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的制备方法，反应通式为：

具体步骤如下：

(1)将(11-氯代吲哚喹啉衍生物)和反应溶剂环丁砜混合，加入碘甲烷，在55～60℃搅拌10-15小时，冷却后加入过量乙醚沉淀固体，过滤得(11-碘代甲基吲哚喹啉衍生物)；

(2)将上述和反应溶剂乙二醇乙醚混合，加入脂肪胺，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，用乙醚-乙醇混合液重结晶即得脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉碱衍生物。