[发明专利]一种稳定的氯诺昔康溶液剂及其制备方法和其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的氯诺昔康溶液剂及其制备方法和其应用，特别涉及含有氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸盐的溶液剂。

背景技术

近年来，国内外对非甾体抗炎药进行了广泛的研究，开发出了一系列具有临床治疗前景的新药。其中，昔康类非甾体抗炎药在临床上发挥越来越重要的作用，尤其是在COX-2抑制剂万络等因不良反应退市后，更激发了国内众多生产厂家对昔康类非甾体抗炎药的研发和销售热情。

氯诺昔康(又称“芬诺昔康”)是一种新型的昔康类非甾体镇痛抗炎药，其化学名为6-氯-4羟基-2-甲基-3-(2-吡啶胺基甲酰基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，分子式为C₁₃H₁₀ClN₃O₄S₂，分子量为371.82，为一种不定形黄色结晶物质，不溶于水，在氯仿、0.1mol/L氢氧化钠溶液中微溶，在甲醇、乙腈中极微溶。

氯诺昔康具有较强的镇痛和抗炎作用，能够用于治疗由炎症引起的急慢性疼痛，如术后疼痛、关节炎、风湿病、软组织损伤等；并适合于治疗急性中度手术后疼痛，以及与急性坐骨神经痛相关的疼痛。

氯诺昔康具有半衰期短，药物蓄积的危险性低等特点，在各类患者中耐受性良好，对多种疼痛和炎性状态显示强有力的镇痛和抗炎效果，对术中术后疼痛或中度重度疼痛的镇痛疗效与阿片类药物相似，可作为阿片类药物的替代品，但较阿片类药物具有更好的耐受性，且无成瘾性副作用；与其他非甾体抗炎药相比，氯诺昔康还具有不良反应发生率低的特点，能够最大限度地降低人体的不良反应，已成为临床安全、有效、副作用小的新型镇痛药，被WHO推荐作为控制癌症疼痛的第一阶梯药。

但是，氯诺昔康具有难溶和在溶液剂(又称“液体制剂”或“溶液制剂”)中不稳定的理化性质，例如，氯诺昔康在水中几乎不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中微溶，在其溶液剂中存在氧化反应和水解裂解反应，而产生大量的副产物。尽管可通过冷冻干燥技术来提高氯诺昔康溶液剂的稳定性，但其冷冻干燥物复溶后具有非常明显的混浊度。因此，如何制得稳定理想的氯诺昔康制剂尤其是氯诺昔康溶液制剂成为研发人员迫切需要解决的技术难题。

通常，人们采用在其溶液剂中加入适量酸碱调其酸碱性，使氯诺昔康成盐；或者加入配合剂(如聚维酮17PF)形成配合物；或者加入抗氧剂(如抗坏血酸、亚硫酸氢钠、氨丁三醇)；或者加入有机溶剂(丙二醇、聚乙二醇)等方式，来增加其溶解度。另外，中国专利ZL97197619.8采用加入少量依地酸二钠或依地酸钙钠，以及中国专利ZL02129254.X采用加入50-200mg/2ml烟酰胺和/或0.05-0.1g/100ml亚硫酸氢钠，以解决氯诺昔康制剂的溶解性和稳定性问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的氯诺昔康溶液剂，其特征在于，所述溶液剂中包含临床有效量的氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸盐。

发明人通过深入研究发现，在氯诺昔康的溶液剂中加入一定量的葡甲胺和磷酸盐可明显提高氯诺昔康的溶解度和稳定性。

进一步，溶液剂中氯诺昔康或其药学上可接受的盐的用量为4.0mg-4.8mg/ml，优选为4.1mg-4.5mg/ml。

进一步，溶液剂中葡甲胺的用量为0.5mg-4mg/ml，优选为1mg-3mg/ml，更优选为1.5-2.5mg/ml，最优选为2mg/ml。

进一步，所述溶液剂中的磷酸盐选自磷酸钠盐或磷酸钾盐的任一种或其组合，优选为磷酸钠盐，更优选为磷酸氢二钠。

进一步，溶液剂中磷酸盐的用量为0.2mg-2.4mg/ml，优选为0.5mg-2mg/ml。

进一步，适合本发明的溶液剂选自注射剂、冻干制剂或喷雾干燥剂，优选为冻干制剂(又称“冻干粉针”)。可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备。

进一步，所述冻干制剂是在溶液剂中加入适量的冻干赋形剂，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选为甘露醇或乳糖的任一种或其组合，更优选为甘露醇，再将所得溶液剂冷冻干燥，即得。

进一步，所述喷雾干燥剂是将所得溶液剂或加入适量冻干赋形剂后的溶液剂进行喷雾干燥，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选为甘露醇或乳糖的任一种或其组合，更优选为甘露醇，即得喷雾干燥剂。