[发明专利]一种生物碱的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及过渡金属催化新型碳-碳键、碳-氮键形成的方法学和4-氮杂芴酮类天然生物碱Onychine的全合成方法。 

二、背景技术

Onychine是具有5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮结构的天然生物碱，主要存在于Annonaceae物种之中。一些A环上羟基、甲氧基取代的5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮生物碱相继被发现，并且经过测试具有明显的抗念珠菌、真菌活性。(De Almeida，M.E.I.；Braz，F.R.；von Bulow，M.V.；Gottleib，O.R.；Maia，J.G.S.Phytochemistry 1976，15，1186.Arango，G.J.；Cortes，D.；Cassels，B.K.；Cave，A.；Merienne，C.Phytochemistry1987，26，2093.) 

结构式一 

化学家最初对于这类具有6-5-6三环结构生物碱的合成兴趣源于验证Onychine分子结构中甲基位置的错误归属，后来由于这类化合物具有有效的生物学活性，逐渐发展了多种合成方法。合成策略一：从AB环构造C环。Koyama从茚酮肟-O-2-丁烯基醚(1)高温热解合成4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶，然后经过KMnO₄氧化生成Onychine。(Koyama，J.；Ogura，T.；Tagahara，K.；Miyashita，M.；Irie，H.Chem.Pharm.Bull. 1993，41，1297.)Nitta采用三丁基-茚-3-基亚胺基正磷(2)与2-丁烯-1-醛进行Michael加成/氮杂Wittig/脱氢芳构化联串反应合成出4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，然后在催化量CrO₃和摩尔量过氧化叔丁基氢协同氧化亚甲基生成酮羰基。(Nitta，M.；Ohnuma，M.；Lino，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991，1115.)Okatani使用茚烯胺(3)与4-甲基-1，2，3-三嗪经过反向电子需求的Diels-Alder反应构造出4-甲基吡啶环，然后KMnO₄氧化生成Onychine。(Okatani，T.；Koyama，J.；Suzuta，Y.；Tagahara，K.Heterocycles 1988，27，2213.)Hong利用茚(4)与E-4-苯磺酰亚胺基-2-丁烯酸乙酯进行杂Diels-Alder反应生成4-酯基-二氢5H-茚并[1，2-b]吡啶，接着经过DDQ脱氢、酯基还原和SmI₂脱氧后KMnO₄氧化生成Onychine。(Hong，B.-C.；Hallur，M.S.；Liao，J.-H.Synth.Commun.2006， 36，1521.) 

结构式二 

合成策略二：从AC环构造B环。Bracher使用苯甲酰乙酸乙酯和巴豆醛Michael加成产物与羟胺5+1成环反应生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(5)，然后在多聚磷酸作用下分子内Friedel-Crafts反应生成Onychine。(Bracher，F.Arch.Pharm.1989，322，293.)Snieckus运用Pd(PPh₃)₄催化芳基硼酸和2-溴-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(6)Suzuki偶联反应生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯，然后分子内环合(Alves，T.；de Oliveira，A.B.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.1988，29，2153.)。 

合成策略三：从A环构造BC环。Padwa运用Pummerer成环反应/去质子化/环加成联串反应从侧链烯键取代的亚胺基亚砜(7)一步生成五元环和4-甲基-吡啶-2-酮环，然后经过多步修饰生成生物碱Onychine。(Padwa，A.；Heidelbaugh，T.M.；Kuethe，J.T.J.Org.Chem.2000，65，2368.)Aoyagi采用Yb(OTf)₃催化联烯基三甲硅基硫代烯酮与亚胺4+2环加成产物δ-硫代内酰胺(8)，经过氧化、分子内Heck反应、去三甲硅基反应等多步转换合成Onychine。(Aoyagi，S.；Ohata，S.；Shimada，K.；Takikawa，Y.Synlett.2007，615.) 

结构式三