[发明专利]23－羟基白桦酸在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及23-羟基白桦酸在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。

背景技术

随着经济的发展、环境污染的加重，恶性肿瘤的发病率逐年上升，目前已被临床界定为常见病、多发病，严重威胁了人类的健康。肿瘤化疗的效果并不是很理想，目前除了血液肿瘤外多数肿瘤都不能被彻底的治愈，学术界公认的主要原因是肿瘤耐药的发生。产生肿瘤耐药的机制非常复杂，但目前研究最多的且被公认的重要原因之一是P-糖蛋白(P-gp)的高度表达(Cancer Control.2003；10：159-165；Hematol Oncol Clin North Am.1994；8：383-410)。P-gp能将多种抗肿瘤药泵出细胞外或者使其远离靶点而降低抗肿瘤药原有的细胞毒作用，很多化疗药物都是P-gp的底物，例如蒽环类、长春碱类、紫杉烷类、鬼臼乙叉甙类及米托蒽醌、丝裂霉素等。因此，抑制P-gp的功能可以部分逆转肿瘤的耐药从而增加肿瘤细胞对化疗药的敏感性(Annu Rev Pharmacol Toxicol.999；39：361-398；Eur J Pharm Sci..000；11：265-283.)。

体外研究已经发现了很多结构不同的对P-gp具有抑制作用的药物，其中包括：钙通道阻滞剂，钙调蛋白拮抗剂，环孢菌素，喹啉及甾体激素类等，国内外对这些逆转剂逆转MDR的活性及作用机制进行了大量的体内外研究，然而多数逆转剂尚未用于临床，其主要原因是，已有的P-gp抑制剂在人体可耐受的剂量下体内不能达到有效的逆转浓度，或毒副作用大。如维拉帕米的心血管毒性，环孢菌素的肝脏毒性等(Pharmacol.Rev.42，155-159)。

因此，寻找低毒高效的肿瘤耐药逆转剂成为提高肿瘤化疗疗效的关键之一。

23-羟基白桦酸(23-HBA)是从中药白头翁中提取出来的一种五环三萜类化合物，其结构式为：

分子式为C₃₀H₄₈O₄(化学学报，1983；41(8)：739-745)。CN03152904.6公开了23-羟基白桦酸具有治疗或预防肠道肿瘤、肺癌、肝癌、脑神经胶质瘤及艾滋病药物的用途，能够作为一种直接杀伤肿瘤细胞的药物，但具体的抗癌机制不明。CN200510038469.5公开了其具有抑制血管生成的功效。

CN03152904.6报道了23-羟基白桦酸的小鼠急性毒性试验：结果表明灌胃5.0g/kg 23-羟基白桦酸混悬液给药，未见小鼠死亡；腹腔注射23-羟基白桦酸的LD50值为2.13±0.65g/kg。表明23-羟基白桦酸毒性很低。

发明内容

本发明公开了23-羟基白桦酸的新的医药用途，即其可以用于治疗与P-糖蛋白过度表达相关疾病，特别是其在制备多药耐药逆转剂中的应用。试验表明，23-羟基白桦酸可以抑制P-gp的功能从而增加P-gp底物药在细胞内的累积，进一步药效试验表明，其增加了多种P-gp底物抗肿瘤药的细胞毒作用。体内试验采用荷S180(P-gp高表达)的昆明种小鼠，23-羟基白桦酸增加了阿霉素在肿瘤组织内的富集并且增加了其抗肿瘤药效。本研究采用FDA推荐的Caco-2单层细胞模型对23-羟基白桦酸的抑制强度进行了考察，其抑制P-gp底物地高辛双向转运极性的IC50为1.7μM，和经典的P-gp抑制剂维拉帕米相当。由此可见，23-羟基白桦酸可以作为一种安全高效的肿瘤化疗增敏剂用于临床，从而逆转由于P-gp高表达引起的肿瘤耐药，起到增效减毒的作用。作为肿瘤化疗增敏剂，23-羟基白桦酸可以和其他化疗药联合应用而起到增效减毒的作用。特别是对由于P-gp高表达引起耐药的肿瘤，可以增加肿瘤对化疗药的敏感性，提高临床化疗的效果。所述的化疗药可以是蒽环类(如阿霉素、柔红霉素、表柔比星)、长春碱类(如长春瑞滨、长春新碱、长春碱)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西紫杉醇)、鬼臼乙叉甙类(如依托泊苷、替尼泊苷)、米托蒽醌或丝裂霉素。

23-羟基白桦酸可用于多种耐药的肿瘤细胞的化疗增敏，包括由于P-gp高度表达而引起的天然耐药和获得性耐药。这些肿瘤包括但不限于：肠道肿瘤、胃癌、肝癌、肺癌、脑部肿瘤、胆囊癌或血液系统肿瘤。所述化疗药物为P-gp底物的化疗药，具体包括但不限于：蒽环类、长春碱类、紫杉醇类、鬼臼乙叉甙类及米托蒽醌、丝裂霉素等。

这两处是否重复？：)

附图说明