[发明专利]生物可降解白蛋白衍生物及其药学组合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种生物可降解性白蛋白衍生物作为药物载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。

背景技术

难溶性药物的给药(特别是注射给药)的最大障碍是溶解度低，难于制备适宜的制剂。往往需要采取各种增加溶解度的方法，如将药物制备成盐、加入潜溶剂、加入助溶剂以及加入表面活性剂增溶。由于成盐往往需要强酸或强碱条件，对许多药物往往不适用，生理安全的潜溶媒很少，且用量有所限制；通过与药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂的安全性不易保证，因此，通过表面活性剂胶束增溶往往成为首选。例如：紫杉醇是一种作用很强的抗肿瘤药物，体外实验表明紫杉醇对各种肿瘤均具有明显的抑制作用，临床上适用于治疗乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等。然而紫杉醇在水中溶解度极低(＜1μg/ml)，口服几乎不吸收，目前临床用制剂，如Taxol^_[美国Bristol Myers Squibb(BMS)公司]、Anzatax^_(澳大利亚Faulding公司)以及国产的紫素^_、泰素^_等均以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)-无水乙醇(50∶50，v/v)作为紫杉醇复合溶媒，该增溶方法存在以下的缺陷：①Cremophor EL的临界胶束浓度(Critical micellar concentration，CMC)较高，临床稀释时胶束容易解离，导致药物析出，因此输液管必须有在线滤过装置；②处方中的Cremophor EL会引起体内组织胺释放，给药后数分钟，部分病人会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，即使同时使用氢化可地松，过敏反应的发生率仍达到10％～30％，另外Cremophor EL还会引起肾毒性、神经毒性、心脏毒性等副反应；③注射液中的Cremophor EL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP)，引起毒性。同样的情况也出现在喜树碱、依托泊苷等抗肿瘤药物的注射液中，例如依托泊苷注射剂由乙醇、丙二醇、聚山梨酯80组成，用前稀释，注射时刺激性较大。

鉴于普通表面活性剂胶束的高CMC和可能的毒副作用，聚合物胶束是近年来发展起来的药物载体，由两亲性高分子在水中自组装形成，其疏水部分互相缠绕形成“内核”，而亲水性部分则环绕在外，形成柔韧的亲水性“外壳”，疏水性的内核作为药物的载体或储库为疏水性药物提供了一个稳定的微环境，亲水性的外壳使纳米胶束能够稳定地存在于水溶液中和体液中，能够避免MPS吞噬系统的吞噬，具有长循环特征。另外，聚合物胶束还可利用肿瘤组织的EPR效应滞留于肿瘤组织。如Nakanishi T等(Nakanishi T，Fukushima S，K O.Development ofthe polymer micelle carrier system for doxorubicin[J].J. Control.Release，2001，74(1-3)：295-302)制备的阿霉素PEO-b-P(Asp)-DOX制剂，血浆AUC可提高高达28.9倍，肿瘤AUC可提高3.4倍，抗肿瘤活性显著提高。

目前对生物降解聚合物胶束的研究主要集中在合成高分子材料，主要是两亲性A-B嵌段、A-B-A嵌段共聚物或接枝共聚物。A为亲水性组分，B为疏水性组分。由于可供共聚A、B组分及可生物降解的组分较少，在选择时存在较大困难，故疏水性组分通常为聚内酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)或聚氨基酸如聚天冬氨酸、聚谷氨酸等；亲水性组分则多为聚乙二醇(PEG)。