[发明专利]一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法，属于化学提纯领域。

背景技术

高纯度荧光素二钠盐被广泛应用于眼底造影的注射制剂中，高纯度的荧光素二钠一般是从高纯度的荧光素制得，所以制备高纯度的荧光素钠盐，关键便是制得高纯度的荧光素。

工业荧光素一般是从间苯二酚和苯酐热缩合而得，其中含有大量的杂质，主要有未反应的间苯二酚以及酚酞及丫啶黄等，传统的荧光素提纯方法是用荧光素溶于碱液中，用活性碳吸附杂质，再酸化析出荧光素，然后重复多次碱溶、酸化、过滤洗涤的过程。该工艺虽然可得到符合药典要求的产物，但是用HPLC或薄层分析即可发现，仍有一些极性比较强的杂质未被除去。问题的关键是，这些杂质在碱性条件下易溶于水，此时活性炭对其吸附性明显降低，而在酸性条件下，这些杂质又很容易和荧光素共沉淀。所以用传统方法很难得到高纯度的荧光素。

《有机制备化学手册》，中卷，韩广甸等P280页，介绍了用荧光素重结晶的方法加以提纯。由于荧光素有两种变体-不溶于醇醚的红色变体和溶于甲醇和乙醇的黄色变体，黄色变体受热易转变为稳定的红色变体。在制备荧光素时，低温酸化析出的为黄色变体，此种变体可溶于甲醇或乙醇。但从水中析出的黄色变体含有大量水分，不容易过滤，也不容易干燥，而且在加热干燥或加热溶解过程中，黄色变体易转变为不溶解的红色变体，实际操作中非常困难，并且产率低、废水产生量大。

发明内容

为了克服上述技术困难，本发明利用荧光素或荧光素钠形成双乙酰荧光素的方法，极大地改善了荧光素与杂质的分离效果。在制备双乙酰荧光素时，当双乙酰荧光素结晶析出时，由于使用冰乙酸等强极性溶剂，大部分杂质由于易溶于溶剂而得以除去。此时的双乙酰荧光素由于易溶于许多有机溶剂，如乙酸乙酯等，而杂质的极性比较强，在极性稍差的溶剂中，用活性炭或硅胶吸附，可以很好地除去杂质。从而得到高纯度的双乙酰荧光素。再经过皂化、酸化、成盐可以很容易得到高纯度的荧光素和荧光素盐。反应方程式如下：

本发明提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法具有如下优点：

1、与以前工艺比较，工序减少，操作简单，便于实现工业化。

2、双乙酰化合物容易形成漂亮的大型结晶，非常容易与杂质分离，便于提纯与精制。

3、由于避开了多次酸碱精制工序，从而极大地降低了废水的产生量，有利于环保治理。

4、所用溶剂可重复回收利用，回收溶剂后的残渣为杂质富集物，便于集中处理。

5、无论产率还是产品纯度都得到极大提高。

下面通过实施例对本发明进行具体描述

实施例一：

称取荧光素粗品100g于1000ml三口烧瓶中，加入冰乙酸430ml，乙酸酐73.5g(0.72mol)、吡啶34ml，搅拌加热回流至荧光素全部溶解，继续搅拌反应30分钟，得浅橙色溶液。冷却到室温，析出片状晶体，过滤，用冷甲醇洗涤至近无色，再用50ml乙醚洗涤。所得固体于50～60℃干燥至恒重，得到纯品双乙酰荧光素101.2g。(产率：81.0％)mp：203～205℃。薄层显示为单一点。

将纯品双乙酰荧光素100g(0.24mol)加入到1000ml三口烧瓶中，加入266ml甲醇，搅拌均匀，慢慢加入257g21％甲醇钠溶液(1.00mol)，充分搅拌反应至固体物质完全溶解，得红色溶液，继续搅拌反应30分钟，然后慢慢加入300ml36％乙酸，搅拌反应5小时，过滤，用50ml冷甲醇洗涤，再用水洗涤至浅黄色。所得固体于100℃、30mmHg真空干燥至恒重，得纯品荧光素73.4g，产率：92.0％。薄层分析显示为单一物质，HPLC纯度99.8％。

精确称取纯品荧光素49.83g(0.15mol)、分析纯无水碳酸钠16.05g(0.15mol)，共混于瓷蒸发皿中，加入150ml水溶解，于蒸汽浴上加热蒸发至干。转移至真空干燥相中，于100～115℃/30mmHg干燥至恒重，研碎，得橙色粉末状物质荧光素二钠盐56.40g，产率100％，HPLC纯度99.8％。

实施例二：