[发明专利]7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢类抗生素药物合成领域，具体为7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法。 

背景技术

头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高、副作用小、抗菌活性强等特点。头孢菌素是一类半合成抗生素，传统的合成头孢菌素的三大母核为6-APA、7-ACA与7-ADCA，而7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是继7-ACA，7-ADCA之后合成头孢菌素药物的又一类新型头孢菌素母核中间体原料，为合成头孢菌素类抗生素的重要母核之一，其结构式为： 

GCLE的合成主要以青霉素钾盐为原料，经酯化、氧化得到青霉素亚砜酯，一种是经扩环、还原制得的3-环外亚甲基头孢烷酸酯中间体，再经氯化制得GCLE。氯化反应步骤为：将制得的3-环外亚甲基头孢烷酸酯中间体在四氢呋喃溶剂中，与DBU和氯化剂次氯酸叔丁酯于-80℃低温下反应10min，然后加入亚磷酸三甲酯升温至0℃后，再经后处理得GCLE，该氯化反应条件较苛刻，需在较低的-80℃温度下进行反应，一般工厂的冷冻设备冷冻能力在-35左右，达不到工艺要求，需投资新建冷冻设备，生产资金投入大，并且-80℃温度下进行反应不好控制，产品质量不稳定。 

还有一种GCLE的合成方法：青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵在有机溶剂中，加入无机盐和酸催化剂先进行开环反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体。然后将开环产物溶于氯仿或二氯甲烷等有机溶剂中，加入添加硫酸的氯化钠饱和溶液，在两相体系中用铂电极电解反应，控制温度在15～17℃反应40min，利用电解产生的Cl2，HOCl，cl2O等活性卤化剂进行环外烯丙位的氯化反应，经分离后得烯丙位氯化产物，最后用氨水闭环得GCLE。但此法技术难度高，反应条件较难控制，若反应条件控制不当，反应难以顺利进行，会引起较多的副 反应而影响收率。 

发明内容

本发明的目的是针对现在技术的不足，而提供了7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法，该方法以三氯异氰酸为氯化剂，并对氯化的工艺条件和氯化反应参数进行了优化选择。该方法对反应温度要求不苛刻，反应条件温和，易于控制。 

本发明的技术方案包括以青霉素钾盐为原料，经酯化和氧化反应得到青霉素亚砜酯，再经开环、氯化和闭环反应制得7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯，其特征在于：将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵、2-巯基苯丙噻唑在二氯甲烷中反应，常压下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；降温后加入二氯甲烷，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入三氯异氰酸反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；减压蒸干，加入二甲基甲酰胺，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入氨水反应后，加水和二氯甲烷，混合搅拌后静止分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压下蒸出溶剂，所得干品即为7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。 

化学反应式为： 

R₁＝PhCH₂CO            R₂＝PCh₃OC₆H₄CH₂

本发明的具体操作和反应条件如下：将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸铵18重量份、2-巯基苯丙噻唑13重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲烷120重量份，开搅拌升温在38-40℃下反应4-4.5小时，常压在39-42℃下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温1-1.5小时，然后抽入二氯甲烷150重量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15--20℃，加入30重量份三氯异氰酸，在-15--20℃搅拌反应1-1.2小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；该反应液在0.06~0.08MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15--20℃，加入15重量份16-18％的氨水，在-15--20℃搅拌反应2.5-3小时后，向该反应罐中加水200重量份和二氯甲烷150重量份，搅拌0.5-0.8小时，静止4-5小时分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压在39-42℃下蒸出溶剂，所得干品即为7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。