[发明专利]川芎醇卡尼汀酯化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及川芎醇卡尼酯化合物。

背景技术

川芎具有活血化淤、行气定痛之功效，对急慢性缺血性心、脑血管疾病有肯定的疗效。川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)是川芎生物碱的主要成分，具有扩张小动脉和小静脉，抗血小板凝集，改善微循环，抑制而管平滑肌增殆及保护氧化损伤的而管内皮细胞等心血脑管药理活性，广泛用于心脑而管系统疾病的治疗。然而，TMP在体内生物利用度低，半衰期短T_1/2＝2.85h)，易由于给药频繁而造成中毒。川芎醇是川芍嗦在体内的主要代谢产物，它具有与川芎嗪相似的药理活性，在降低血液粘度，抑制血小板凝集等活性方面优于川芎嗪(山东大学学报(医学版)，2003年8月，41(4)：403-407；中国药物化学杂志，1996年，6：254)。川芎醇的化学名为：2-羟甲基-3，5，6-三甲基-吡嗪，结构如下：

左旋卡尼汀衍生物的研究开展于上世纪50年代，主要是围绕卡尼汀的生物活性，模仿辅酶A，将各种脂肪酸与卡尼汀羟基结合成酯，目前乙酰卡尼汀、丙酰卡尼汀已经在欧洲上市。乙酰左旋卡尼汀在神经保护活性方面优于左旋卡尼汀，目前用于治疗和年龄相关的类胆碱功能不足，例如神经元纤维化疾病(痴呆症)及外周神经疾病。对慢性肾病、糖尿病人也有一定的疗效。丙酰左旋卡尼汀主要用于慢性心衰和外周血管疾病。其疗效均优于左旋卡尼汀。

我们分析了卡尼汀的药理及化学结构特点发现，除了广泛的生物学活性外。卡尼汀还具备以下特点：

1.是少见的可通过组织膜的强极性分子：具有很强的亲水性，是一个极好的改善药物脂水分配系数的载体。

2.安全性特点：卡尼汀是人体的内源性物质，全身干重卡尼汀含量20-25g。人体的耐受性极强，口服LD₅₀做不出。注射液皮下或腹腔注射的LD₅₀与氨基酸相似。

3.极好的转运系统：卡尼汀及其形形色色的卡尼汀衍生物使用一套完整的输送体系在各器官组织中穿梭往来。这个体系由近十种酶构成，可以将卡尼汀及其衍生物转运到任何需要的组织中去。

以此我们认为卡尼汀的药物运载作用具有很好的研究前景。目前进行这方面研究的文献较少，较接近的是Menotti Calvani等，合成了系列卡尼汀衍生物作为基因载体将各种DNA转入细菌、真菌、植物原生质和动物细胞，并在受体细胞中表达。

我们合成的化合物对卡尼汀的羟基和羧基同时进行利用，利用酰基卡尼汀的独特活性，与羧基成酯的药物分子进行协同作用，同时提高药物的活性，降低副作用，增加生物利用度。

众所周知：川芎醇具有细胞保护作用，之前并未有将川芎醇与卡尼汀拼合的报道，我们现将其与各种酰基卡尼汀进行结合，得到系列化合物，通过初步的细胞保护试验证实，其细胞保护作用不低于川芎嗪，部分化合物的作用甚至比川芎嗪高得多。本发明化合物在体内水解酶的作用逐步释放出川芎醇，因而仍具有治疗心、脑血管疾病的效果。

发明内容

本发明提供了具有预防和/或治疗心、脑血管疾病作用的式I化合物：

式I

其中，R为C1-20烃基，该烃基中的一个或多个碳原子可被氮、氧或硫原子替代，并且R任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氧基、羧基或氰基取代；X^-为药学上可接受的抗衡离子，该离子可以为一价、二价或三价离子，化学领域技术人员已知当X^-表示二价离子时，该抗衡离子与川芎醇卡尼酯母体化合物的摩尔比为1∶2，当X^-表示三价离子时，该抗衡离子与川芎醇卡尼酯母体化合物的摩尔比为1∶3，例示性的抗衡离子比如无机离子如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸根等，比如有机离子如天冬氨酸根、柠檬酸根、酒石酸根、富马酸根、甘油磷酸根、乳酸根、粘酸根、马来酸根、乳清酸根、草酸根、烟酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根、帕莫酸根等。

在本发明的优选实施方案中，式I化合物中*所示碳原子为R构型。

在本发明的优选实施方案中，式I化合物中的X^-表示氯离子。

本发明还提供了下面的具体化合物：

氯化3-[2-(3，5，6-三甲基吡嗪)-甲氧甲酰基]-2-(R)-乙酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵

氯化3-[2-(3，5，6-三甲基吡嗪)-甲氧甲酰基]-2-(R)-丙酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵