[发明专利]伊伐布雷定在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途

说明书

本发明涉及伊伐布雷定(ivabradine)或式(I)的3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮、其与药学可接受酸的加成盐及所述加成盐的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途。

伊伐布雷定及其与药学可接受酸的加成盐、更尤其其盐酸盐以及所述加成盐的水合物具有非常有价值的药理学和治疗学特性、尤其是阴性变时特性(降低心搏频率)，这使得这些化合物可用于治疗、预防以下疾病并改善其预后：与心肌缺血有关的各种心血管疾病如心绞痛、心肌梗塞和相关节律障碍，以及涉及节律障碍的各种病变、尤其室上节律障碍，以及慢性心衰。

伊伐布雷定及其与药学可接受酸的加成盐、更尤其其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利EP0534859中描述。

申请人现已发现：伊伐布雷定及其加成盐、更尤其其盐酸盐具有有价值的特性，使得它们可用于治疗内皮机能障碍。

在正常生理条件下，无论是静脉还是动脉，内皮在血液循环成分和血管壁之间形成半渗透性层。虽然由单细胞层形成，其总体积与肝脏相当(Huttner和Gabbiani，“高血压中的血管内皮”，Hypertension，GenestJ.Kuchel O，Hamet P和Cantin M，纽约：McGraw-Hill，1983，473-488页)，且其活性非常多样化。响应于多种物质(循环激素、细胞因子、药物)和物 理或化学刺激(剪切力、压力变化、pH)，内皮细胞合成并释放各种因子，调节血管生成、炎症反应、淤血、血管紧张、细胞外基质的合成与降解以及血管渗透性(Félétou和Vanhoutte，Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006，291：985-1002)。

由内皮合成的主要保护性物质之一是一氧化二氮或氧化氮(NO)。NO松弛平滑肌细胞并抑制血小板聚集。

内皮机能障碍是内皮细胞正常功能改变。它是以脉管适应环境和响应生理刺激的渐进性机能不全为特征。

首先认识内皮机能障碍的工作追溯至二十世纪八十年代。观察到在高血压大鼠主动脉(Lockette等人，Hypertension 1986，8：1161-1166)或高胆固醇血症家兔(Verbeuren等人，Circ Res 1986，58：552-564)中测量的内皮依赖性松弛降低。随后报导了在动脉粥样硬化患者中的类似观察结果，这提示内皮机能障碍可能是动脉粥样硬化的早期指标(Ludmer等人，N.Engl.JMed 1986，315：1046-1051)。

如今，内皮机能障碍不仅与高血压或动脉粥样硬化有关，还与其它生理及生理病理过程有关，如年龄、心衰或肾衰、冠状动脉综合征、I型和II型糖尿病、肥胖症、勃起机能障碍、炎症、血栓形成、脓毒症(Félétou和Vanhoutte，Am J Physiol Heart Cire Physiol 2006，291：985-1002)。

虽然内皮机能障碍在多种病理中都有描述，但已经确定了共同标准：氧化应激。自由基在血管生理学和病理生理学中起核心作用；它们尤其能够抑制内皮依赖性血管舒张的三个主要途径(一氧化二氮、前列腺环素和内皮依赖性超极化因子)。

申请人现已发现：伊伐布雷定能够在内皮机能已改变的动物中恢复冠状动脉、肾动脉和脑动脉的内皮机能。

该效果使得可以考虑伊伐布雷定、其与药学可接受酸的加成盐以及它们的水合物的用途，用于治疗内皮机能障碍、尤其是在患有心力衰竭、血脂异常、糖尿病或高血压或患有代谢综合征的患者中，以及用于预防、减缓和治疗冠状动脉粥样硬化及其心脏并发症、脑动脉粥样硬化及其局部缺 血性及血栓性并发症和动脉树所有水平的动脉粥样硬化。

另外，伊伐布雷定对脑动脉的有益效果(预防内皮机能障碍和改善血管顺应性)使得可以考虑伊伐布雷定在神经保护中的用途。的确，内皮机能障碍与脑缺血和阿尔茨海默氏病有关(Cippola等人，Stroke 2000；31：940-945；Elesber等人，Neurobiology of Aging 2006；27：446-450)。

因此本发明涉及伊伐布雷定、其与药学可接受酸的加成盐及它们的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍以预防其血管、心脏和脑并发症的药物组合物中的用途。