[发明专利]前列环素衍生物

说明书

相关申请

本申请要求美国临时专利申请60/876,595(于2006年12月21日提交) 的优先权，将该专利引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及新型的前列环素衍生物、其可接受的酸加成盐(acid addition salts)、溶剂化物、水合物及多晶型物。本发明也提供了包含本发明化合物的 组合物，及该组合物在治疗能用前列环素进行有益治疗的疾病或病症的方法 中的用途，特别是在治疗能用全身性或肺动脉血管床扩张剂或血小板聚集抑 制剂进行有益治疗的疾病或病症的方法中的用途。

发明背景

伊洛前列素(Iloprost)是前列环素PGI2的合成类似物，并记载于美国专 利4,692,464中。已知伊洛前列素的化学名为(E)-(3aS，4R，5R，6aS)-六氢 -5-4-[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ^2(1H)，Δ-并环戊二烯戊酸 (pentalenevaleric acid)，及5-[(E)-(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S，4RS)-3- 羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基)戊酸。

已知伊洛前列素在体外具有抑制血小板聚集和血小板粘附的药理学作 用。还已知其可引起微动脉和微静脉的扩张，减少由介质如5-羟色胺或组胺 等引起的血管渗透性。在肺动脉压过高的动物模型中，伊洛前列素表现为降 低肺动脉压。由于伊洛前列素能抑制肺血管收缩、降低肺血管阻力以及具有 抗血小板聚集和抗凝血活性，这些因素有助于其用于治疗肺动脉压过高中的 用途。可吸入式伊洛前列素制剂的这种用途在美国已经得到批准。

尽管伊洛前列素的功效显著，但是由于其半衰期短，所以每天需给药6 至9次，每次给药间隔不超过2小时。如此高频率的给药会导致时间顺应性 的问题，例如遗漏用药、补偿遗漏用药时所造成的过量用药。另外，病人在 睡眠期间不能适时地给药治疗。伊洛前列素更常见的副作用包括异常实验室 检验(abnormal lab test)、背痛、视力模糊、意识错乱、头晕、衰弱、从坐卧 位置突然起立时导致的头晕、寒战、咳嗽加剧、咳嗽或咳血、腹泻、张口困 难(difficulty opening the mouth)、发热、发烧、不适或生病的一般感觉、头痛、 关节痛、牙关紧闭、食欲不振、肌肉酸痛、肌肉痛性痉挛、肌肉痉挛(尤其 是颈部和背部)、恶心，面部、颈部、手臂和有时胸上部的发红，流涕、战 栗、咽喉痛、盗汗、睡眠障碍(trouble sleeping)、不寐(sleeplessness)、失眠(unable to sleep)、异常的疲劳和虚弱及呕吐。这些副作用可归因于伊洛前列素的一 种或多种代谢产物和/或由于低顺应性及每日需频繁用药导致的过量用药。

因此，尽管伊洛前列素具有良好的活性，但仍然一直都需要新型和改进 的化合物来治疗上述疾病和病症。

定义

术语“改善”和“治疗”可互换使用，皆是指降低、抑制、减弱、减小、停 止或稳定疾病的发展或进展(例如本文说明的疾病或障碍)。

“疾病”是指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何病症或病况。

应该认识到的是，取决于合成中所用的化学原料的来源，合成的化合物 中存在一定的天然同位素丰度差异。因此，伊洛前列素的制剂中会固有地含 有少量的氘化同位素同系物(isotopologues)。尽管存在这样的差异，但是天然 丰度稳定的氢和碳的同位素的浓度相对于本发明化合物的稳定同位素取代 的程度而言较小，且微不足道。参见如Wada E等，Seikagaku 1994，66：15； Ganes LZ等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998，119：725。在 本发明化合物中，当指定一个具体的位置具有氘时，应该理解为此位置的氘 的丰度远大于氘的天然丰度，即0.015％。在所述化合物中，指定为具有氘 的位置通常表示每个指定为氘的原子的最小同位素富集因数至少为 3000(45％氘含量)。

本文所使用的术语“同位素富集因数”是指特定同位素的同位素丰度与 天然丰度的比值。