[发明专利]放射性诊断显像剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种放射性氟-标记的氨基酸化合物的组合物。更具体 地，它涉及一种用于通过正电子发射断层扫描术(下文称为PET)检测 肿瘤的放射性氟-标记的氨基酸化合物的组合物。

背景技术

放射性诊断显像剂是一种直接施用于人体的药物，并且是一种包 含用特定放射性同位素标记的化合物作为有效成分的药物组合物。放 射性诊断显像剂能通过给受试者施用制剂并检测该化合物发射的辐射 线，然后基于该放射线获得的信息显像来诊断。这样进行的诊断方法 称作核医学检查法，其在各种疾病包括心脏疾病和癌症的诊断中是有 效的。同时，核医学检查的特征为，与其它检查技术相比，其不仅对 于疾病具有高特异性和灵敏度，而且具有提供损伤功能信息的优点。

研究和发展作为这样的放射性诊断显像剂的化合物包括1-氨基 -3-[¹⁸F]氟环丁甲酸(下文称为[¹⁸F]-FACBC)。已知，[¹⁸F]-FACBC通过 氨基酸转运载体吸收到细胞中。因此，[¹⁸F]-FACBC有望发展成为肿瘤 诊断剂，因为其会大量吸收到高度增殖并在蛋白质合成中具有活性的 肿瘤细胞中。

在放射性诊断显像剂中，通常会产生问题，即化合物在递送该制 剂期间通过自放射而分解，这样由于所谓的放射分解而导致放射化学 纯度降低。特别地，在用于检测正电子核素例如¹⁸F的PET制剂中，放 射分解变得更成问题，因为此处使用的核素的半衰期要比在用于检测 γ-射线放射核素例如^99mTc的SPECT制剂中使用的核素短。因此，出 货时的放射性必须设置得比SPECT制剂更大，由此使得所得到的放射 能更高。

对于一般的药物的场合，ICH的指导中推荐，当其有效成分的最 大每日剂量不超过1mg时，如果制剂中杂质超过1.0％，可以对杂质 进行结构确定(非专利文献1)。在大多数情况下，放射分解是制剂分 解的一个方面，由放射分解产生的杂质尽管超过了1.0％，但是其物理 量只有约10^-12mol。由于杂质例如放射分解物质的产生量很小，即使通 过检测灵敏度好的质谱测定法，也只不过能进行分子量的确定和它们 的碎片的推测，但通过NMR分析进行杂质的结构确定是困难的。同时， 鉴定杂质是否影响制剂的有效性例如肿瘤的聚集是非常困难的。

因此，放射性诊断显像剂中的杂质应当维持在尽可能低的水平， 优选应当尽可能大地抑制可以导致杂质产生的放射分解。

已经检验了抑制放射分解的各种方法，焦点在于使用[¹⁸F]-氟脱氧 葡萄糖(下文称作[¹⁸F]-FDG)。

国际公开WO03/090789号小册子披露了一种减少[¹⁸F]-FDG的放射 分解的方法和由该方法制备的注射液，包括向[¹⁸F]-FDG溶液中加入基 于弱酸的缓冲液(专利文献1)。同时，国际公开WO04/043497号小册 子披露了将乙醇加入到[¹⁸F]-FDG溶液中以获得注射用组合物，其可以 减少[¹⁸F]-FDG的放射分解以改善稳定性(专利文献2)。

日本特开平10-147542披露了一种技术，使用生理可接受度高的 有机化合物例如单糖、二糖、有机酸及其盐或酯作为放射保护剂(专利 文献3)。在该公开中，生理可接受度高的并且作为放射保护剂特别有 效的有机化合物定义为与OH根、H根或水合电子的反应速度常数范围 为1 x 10⁸至5 x 10¹⁰mol^-1s^-1。

国际公开WO 04/056725号小册子披露了一种包括[¹⁸F]-FACBC的 ¹⁸F-标记的示踪剂的固相合成方法(专利文献4)。在该文献中提示，通 过向注射用组合物中加入抗坏血酸来减少¹⁸F-标记的示踪剂的放射分 解。