[发明专利]基于放射性标记的肽的化合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合物，及其用于利用正 电子发射断层照相术(PET)的诊断性成像的用途。因此这类化合物可 用于例如恶性疾病、心脏疾病、子宫内膜异位、炎症相关疾病、类风 湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。

发明背景

用于诊断性成像的放射性标记的生物活性肽的应用在核医学中 非常重要。与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子可用于将 放射性递送到靶组织。例如，放射性标记的肽具有用于将放射性核素 递送到肿瘤、梗死和感染组织以进行诊断性成像和放疗的重要潜能。 具有大约为110分钟半衰期的¹⁸F是众多受体成像研究选用的正电子 发射核素。因此，¹⁸F标记的生物活性肽具有重要的临床潜在价值， 因为它们可以在PET中用于定量检测和表征各种疾病。

新血管可以由两种不同的机制形成：血管生成(vasculogenesis)或 血管发生(angiogenesis)。血管发生是通过从现有血管分枝形成新的血 管。该过程的主要刺激可能是对组织中细胞供应的营养物和氧(缺氧) 不足。细胞可以通过分泌血管发生因子应答，存在许多这类因子；经 常被提及的一个实例是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子起始蛋白 水解酶(其分解基底膜的蛋白)以及抑制剂(其限制这些潜在有害的酶 的作用)的分泌。血管发生因子的其他重要作用是引起内皮细胞迁移和 分裂。附着到基底膜的内皮细胞(其在对腔侧(contralumenal side)血管 周围形成连续层)不进行有丝分裂。附着的丧失及来自血管发生因子受 体的信号的联合作用引起内皮细胞移动、增殖及自身重排，并且最终 在新血管周围合成基底膜。

血管发生在组织的生长和重建，包括伤口愈合和炎性过程中是显 著的。当肿瘤达到毫米大小时，其必须起始血管发生以便维持它们的 生长速度。血管发生伴随有内皮细胞及其环境的特征性变化。除了参 与影响和控制蛋白水解的蛋白种类之外，这些细胞的表面被重建以为 迁移作准备，并且在基底膜被降解之处隐藏结构被暴露。在肿瘤的情 况下，产生的血管的网络通常是紊乱的，形成明显的扭结以及动静脉 短路。血管发生的抑制被认为是有前景的抗肿瘤治疗策略。伴随血管 发生的转化也非常有希望用于诊断，一个实例是恶性病，但是该观念 在炎症和各种炎症相关疾病，包括动脉粥样硬化中也显示了巨大前 景，早期动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是血管发生因子的潜在来源。

WO 2003/006491描述了基于肽的化合物，其靶向于与血管发生有 关的整合素受体。国际申请PCT/GB2004/001052描述了适于用¹⁸F标 记的生物活性载体的方法。但是，还需要其它基于肽的化合物，所述 化合物可用于诊断性成像技术诸如PET。

本文参考文献的讨论或引用不应被理解为承认这类参考文献对 于本发明来说是现有技术。

发明详述

本发明涉及新的基于肽的化合物，及其用于利用PET的诊断性成 像的用途。本文讨论的新的基于¹⁸F肽的化合物显示出比已开发的任 何相对成功的现有试剂高约15％的生物分布(在肝和其他器官中结合 较低)。

本发明的一个实施方案包括式(1)的化合物，

其中X是碳或氮。

本发明的另一个实施方案需要式2的化合物：

其中Y是碳或氧，并且X是氮或碳。

PET显像剂。式(1)和(2)的化合物按照肽合成的标准方法制备，例 如固相肽合成，如Atherton，E.和Sheppard，R.C.所述；″Solid Phase Synthesis″；IRL Press：Oxford，1989中所述。通过由肽的胺官能团与活 化的酸反应形成的稳定的酰胺键的形成将氨氧基基团掺入式(I)的化 合物，并在肽合成期间或肽合成之后引入。

本发明的另一个实施方案描述一种放射性药物组合物，其包含有 效量的式1或2的化合物以及一种或更多种药学上可接受的佐剂、赋 形剂或稀释剂。

本发明的另一个实施方案描述了用于医药用途，尤其是用于例如 通过PET对与血管发生有关的疾病或状况进行体内诊断或成像的式1 或2的化合物。