[发明专利]取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途

说明书

本发明涉及取代的二氢咪唑类，它们作为MDM2蛋白与p53-样肽相 互作用的抑制剂的用途，包含所述化合物的新药物制剂，用于治疗温血动 物、特别是人的所述化合物，它们在治疗增殖性疾病或制备用于治疗对调 节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的药物制剂中的 用途，例如用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增 殖性疾病的包含所述化合物的药物制剂，治疗方法，该方法包括给温血动 物施用所述化合物，和/或制备所述化合物的方法。

发明背景

p53是在防止癌发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。其保护细胞的完 整性并且防止因诱导生长停滞或细胞凋亡导致的细胞永久性损伤克隆增 殖。在分子水平上，p53是可以活化一组涉及调节细胞周期和细胞凋亡的 基因的转录因子。p53是在细胞水平上受到MDM2紧密调节的有效细胞周 期抑制剂。MDM2和p53形成了反馈控制环。MDM2可以结合p53并且 抑制其反式激活p53-调节的基因的能力。另外，MDM2介导p53的依赖泛 素的降解。p53可以活化MDM2基因的表达，从而升高MDM2蛋白的细 胞水平。这种反馈控制环确保MDM2和p53在正常增殖细胞中以低水平 得到保持。MDM2还是在细胞周期调节中起关键作用的E2F的辅因子。 MDM2与p53(E2F)的比在许多癌症中是失调的。例如，已经显示在 pl6INK4/pl9ARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。抑 制肿瘤细胞中MDM2-p53与野生型p53的相互作用应导致p53蓄积，细 胞周期停滞和/或细胞凋亡。

因此，MDM2拮抗剂可以作为单一物质或与广谱的其它抗肿瘤治疗组 合为癌症治疗提供新的手段。已经通过应用用于抑制MDM2-p53相互作用 的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)显示了该策略的可行 性。MDM2还作为p53通过保守结合区结合E2F并且活化细胞周期蛋白A 的E2F-依赖性转录，从而提示MDM2拮抗剂可以在p53突变细胞中具有 作用。现有技术、例如WO2003051359A1中描述了为MDM2拮抗剂的顺 式-2，4，5-三苯基-咪唑啉类。目前发现本文所述的式外消旋-(I)的二氢咪唑类 在它们的药代动力学类型方面优于已知的MDM2拮抗剂，它们的药代动 力学类型使本文所述的式外消旋-(I)的二氢咪唑类更好地适合于研发用于 治疗增殖性疾病的药物制剂。

发明详述

本发明特别涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑类及其互变异构体和该二氢 咪唑类或该互变异构体的盐，

外消旋-(I)

其中

R是

(a)-C(O)R₁，其中

R₁表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示

氢；

未取代或取代的C1-C10烷基；

包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取 代的单环或二环环系；或者

完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自 N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者

其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示完全饱和的或部分饱和的 并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代 的单环环系；或者

R₁表示未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、 未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包 含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代 的单或二环环系；

(b)C1-C6烷基，其是未取代的或者被以下基团取代：未取代或取代的 芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和 O的杂原子的单或二环环系；

(c)C3-C5链烯基；

(d)-SO₂-R₆，其中R₆表示未取代或取代的C1-C4烷基、C3-C5链烯 基或者未取代或取代的芳基；或者

(e)氢；

R’表示C1-C6烷基，

m是0或1，条件是如果m是1，那么R’连接的氮原子带正电荷，

X^-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，